Generation of an animal model and identification of therapeutic targets for auto-inflammatory syndrome

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10917
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 宮本 佳奈 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (60464997)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 自己炎症性疾患

Outline of Annual Research Achievements

自己炎症症候群は大関節優位な関節炎や関節破壊をきたすほか、皮膚炎や内臓障害等をきたすことから、小関節優位に関節炎や関節破壊を来す関節リウマチとは独立した疾患であると考えられている。症例数もすくなく、これまで様々な症状を再現するモデルマウスもなかったことから、病態の解明や治療法の開発の点で関節リウマチに遅れていた。そこで、自己炎症症候群の症状を再現するモデルマウスを樹立し、その病態を解明し、新たな治療法を開発することとした。自己炎症症候群はサイトカインであるIL-1のシグナルが亢進していると考えられており、アダルトにおいて誘導性にIL-1を過剰発現するモデルマウスとしてIL-1コンディショナルトランスジェニックマウス（IL-1 cTg）の作出を行った。IL-1 cTgはアダルトにおいて誘導性にIL-1が発現され、小関節には関節炎を発症せず、大関節に関節炎および関節を発症する、モデルマウスの作出に成功した。関節炎は100%の確率で発症し、比較的関節炎が発症しにくいとされるC57/BL6の系統においても100%の確率で関節炎を発症した。このことは、様々な遺伝子改変マウスがC57/BL6の系統で作成されているため、これらのマウスとの交配を容易にした。また、皮膚炎や肝臓等への炎症細胞浸潤など、ヒトの自己炎症症候群、特に成人スティル病の診断クライテリアを満たすモデルマウスの新規樹立に世界で初めて成功した。IL-1 cTgでは血清IL-6, IL-17の濃度がコントロールに比べて有意に上昇しているほか、増生した関節滑膜や軟骨下骨ではStat3の活性化が確認されたことから、これらの遺伝子欠損マウスとIL-1 cTgを交配し、これらの因子の発現を抑制したところ、IL-1 cTgに認められた関節炎等の様々な所見が消失する結果を得た。

Research Products

• [Journal Article] Insulin-like growth factor-I is required to maintain muscle volume in adult mice (2019)
  • Author(s): Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Oike T, Kaneko Y, Miyamoto K, Funayama A, Oya A, Nishiwaki T, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T.
  • Journal Title: J Bone Miner Metab Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00774-018-0964-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated Creatine Kinase and Lactic Acid Dehydrogenase and Decreased Osteocalcin and Uncarboxylated Osteocalcin are Associated with Bone Stress Injuries in Young Female Athletes (2018)
  • Author(s): Miyamoto T, Oguma Y, Sato Y, Kobayashi T, Ito E, Tani M, Miyamoto K, Nishiwaki Y, Ishida H, Otani T, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 8 Pages: 18019
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36982-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IL-6, IL-17 and Stat3 are required for auto-inflammatory syndrome development in mouse (2018)
  • Author(s): Oike T, Kanagawa H, Sato Y, Kobayashi T, Nakatsukasa H, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Yoshimura A, Iwakura Y, Takeuchi T, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 8 Pages: 15783
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34173-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 is required to inhibit foreign body giant cell formation and activate osteoclasts under inflammatory and infectious conditions. (2018)
  • Author(s): Oya A, Katsuyama E, Morita M, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nishiwaki T, Funayama A, Fujita Y, Kobayashi T, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T.
  • Journal Title: J Bone Miner Metab Volume: 36 Pages: 679-690
  • DOI: 10.1007/s00774-017-0890-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolomics-based profiles predictive of low bone mass in menopausal women (2018)
  • Author(s): Miyamoto T, Hirayama A, Sato Y, Koboyashi T, Katsuyama E, Kanagawa H, Fujie A, Morita M, Watanabe R, Tando T, Miyamoto K, Tsuji T, Funayama A, Soga T, Tomita M, Nakamura M, Matsumoto M.
  • Journal Title: Bone Rep Volume: 9 Pages: 11-18
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2018.06.004. eCollection 2018 Dec
  • Peer Reviewed / Open Access