2017 Fiscal Year Research-status Report
低酸素誘導性因子1機能調節解析を基軸としたタバコ誘導性肺・気道炎症機構の検討
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16K10974
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
西 憲一郎 関西医科大学, 医学部, 研究員 (50340716)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
広田 喜一 関西医科大学, 医学部, 教授 (00283606)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 慢性閉塞性肺疾患 / HIF-1 / 酸素代謝 / 低酸素誘導性因子1 / タバコ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
喫煙が気管支肺胞系のみならず免疫系の機能障害を及ぼす分子機構を，肺の酸素代謝と関連づけて生体の酸素代謝調節のマスター転写因子として機能している低酸素誘導性因子1(hypoxia-inducible factor 1, HIF-1)の活性化状態解析を基軸とした検討により明らかにすることが本申請の目的である。
研究初年度から継続して、肺胞、気道上皮由来の樹立細胞株を用いてたばこ煙抽出液に暴露してHIF-1の活性化またHIF-1にその発現調節が担われているとされていて且つ気道のリモデリング関連のvascular endothelial growth factor (VEGF), Matrix metalloproteinases (MMPs), DNA damage response 1 (REDD1)などの蛋白質の遺伝子発現を半定量的RT-PCRを用いて調べた。この成果は初年度に論文として公刊(Cigarette smoke reversibly activates hypoxia-inducible factor 1 in a reactive oxygen species-dependent manner. Sci Rep 2016, 6:34424.)した。今年度はさらに次世代シーケンサを用いたRNA-Seq法を持ちいてたばこ煙抽出液に対する遺伝子応答を網羅的に検討する研究に着手した。
さらにマウス喫煙モデルを用いてHIF-1の活性化、遺伝子発現を検討した。たばこ煙抽出液はVEGF, MMP, REDD1などのmRNA発現をHIF-1依存的に4時間をピークとして亢進すること、この反応が細胞内活性酸素の増加に依存していること，さらにマウス喫煙モデルを用いた検討により、喫煙が肺胞、気道上皮においてHIF-1a蛋白質の発現誘導とVEGF, MMP, REDD1などのmRNA発現の亢進をもたらす事が示された。
さらに肺胞バリアの形成に関連のあるタイトジャンクション関連の遺伝子発現を次世代シーケンサを用いたRNA-Seq法を援用しての検討を開始した。
一方、免疫機能へ与える影響についての評価については着手できなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
すでに論文が一方公刊できている状況で動物モデルの構築も進んでいるから。
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| Strategy for Future Research Activity |
免疫機能へ与える影響についての研究を推進していく。
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| Causes of Carryover |
研究の遂行にあたり必要に応じて無駄のない研究費の執行に務めたため、当初の見込み額と執行額に若干の差額が生じた。研究計画に大きな変更はなく当初の予定通りに研究を遂行し、適切な研究費の使用に務める。
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[Journal Article] Propofol induces a metabolic switch to glycolysis and cell death in a mitochondrial electron transport chain-dependent manner2018
Author(s)
Sumi C, Okamoto A, Tanaka H,Nishi K, Kusunoki M, Shoji, Uba T,Matsuo Y,Adachi T,Hayashi JI,Takenaga K,Hirota K
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 13
Pages: e0192796
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] HIF-1-mediated suppression of mitochondria electron transport chain function confers resistance to lidocaine-induced cell death2017
Author(s)
A. Okamoto, C. Sumi, H. Tanaka, M. Kusunoki, T. Iwai, K. Nishi, Y. Matsuo, H. Harada, K. Takenaga, H. Bono, K. Hirota
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 3816
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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