神経障害性痛におけるグリア細胞の役割の解明と新規治療薬の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10987
• Research Institution: Osaka Medical College
• Principal Investigator: 南 敏明 大阪医科大学, 医学部, 教授 (00257841)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤原 淳 大阪医科大学, 医学部, 助教 (00773516) ; 森本 賢治 大阪医科大学, 医学部, 助教 (20388250) ; 上野 健史 大阪医科大学, 医学部, 助教 (70782283)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 神経障害性疼痛 / アロディニア / アクロメリン酸 / アストロサイト / ミクログリア

Outline of Annual Research Achievements

毒茸のドクササコ (Clitocybe acromelalga) の成分であるアクロメリン酸Aを、マウス脊髄腔内に投与し触覚刺激を加えると非常に強いアロディニアが出現すること、さらに、1日に1回、1週間触覚刺激を加えることで遷延性アロディニアモデルを作製できることを確立した。
今まで、アクロメリン酸Aによる早期および晩期のアロディニアを指標として、数百のアクロメリン酸A誘導体の中からGIF-2034を、神経障害性痛治療薬の候補薬として選定した。GIF-2034は、単独では高用量でも低用量でも痙攣やアロディニアを惹起せず、アクロメリン酸Aと同時投与では低用量でアロディニアを抑制する (投稿準備中)。
そこで、アクロメリン酸Aによる早期および晩期のアロディニアモデルだけではなく、マウスがん性痛モデル (骨転移モデル) に対するGIF-2034の効果を検討した。Balb/Cマウスの右脛骨骨髄内に ４T-1マウス悪性乳腺細胞を接種し、マウスがん性痛モデル (骨転移モデル) を作製し、アクロメリン酸A誘導体GIF-2034をマウス脊髄腔内に投与した。行動評価はBioseb社の体重負荷試験装置を使用し、処置側・非処置側の下肢にかかる重量と接地面積を測定し評価した。GIF-2034は、マウスがん性痛モデルの痛みの閾値を軽減した。現在、アストロサイト、ミクログリアのグリア細胞とアクロメリン酸A誘導体GIF-2034の関係を解析中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

アクロメリン酸A誘導体GIF-2034を用いて、中枢性神経障害性痛である脊髄損傷モデル、末梢性神経障害性痛であるL5SNTモデルだけでなく、がん性痛モデルに対する有効性を検討する予定であったが、現時点では、がん性痛モデルに対する効果しか検討できていない。
現在、L5SNTモデルを用いて、神経障害性疼痛の治療の新たなターゲットとなる作用点を見出したので、それらの実験を優先させたためアクロメリン酸A誘導体の研究がやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

今後、神経障害性疼痛の治療の新たなターゲットをさらに解明すること、アクロメリン酸A誘導体GIF-2034との関連を検討する予定である。

Causes of Carryover

神経障害性疼痛の治療の新たなターゲットとなる作用点を見出したので、それらの実験を優先させたためアクロメリン酸A誘導体の研究がやや遅れているため、次年度に繰り越しとなった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

神経障害性疼痛の治療の新たなターゲットをさらに解明すること、アクロメリン酸A誘導体GIF-2034との関連を検討するために、次年度の助成金と合わせて、必要であれば研究分担者を増やして、精力的に実験を遂行する予定である。

Research Products

• [Journal Article] RNA editing enzyme ADAR2 is a mediator of neuropathic pain after peripheral nerve injury. (2017)
  • Author(s): Uchida H, Matsumura S, Okada S, Suzuki T, Minami T, Ito S.
  • Journal Title: FASEB J Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1096/fj.201600950R
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of c-Jun N-terminal kinase in late nerve regeneration monitored by in vivo imaging of thy1-yellow fluorescent protein transgenic mice. (2016)
  • Author(s): Tu NH, Katano T, Matsumura S, Pham VM, Muratani T, Minami T, Ito S.
  • Journal Title: Eur J Neurosci Volume: 43 Pages: 548-560
  • DOI: 10.1111/ejn.13139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of NIPSNAP1, a neuropeptide nocistatin-interacting protein, in inflammatory pain. (2016)
  • Author(s): Okamoto K, Ohashi M, Ohno K, Takeuchi A, Matsuoka E, Fujisato K, Minami T, Ito S, Okuda-Ashitaka E.
  • Journal Title: Mol Pain Volume: 12 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1177/1744806916637699
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intrathecal administration of low-dose nociceptin/orphanin FQ induces allodynia via c-Jun N-terminal kinase and monocyte chemoattractant protein-1. (2016)
  • Author(s): Kawabata K, Nishimura I, Fujiwara T, Terauchi S, Minami T, Ito S, Okuda-Ashitaka E.
  • Journal Title: Eur J Neurosci Volume: 43 Pages: 1499-1508
  • DOI: 10.1111/ejn.13247
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Chymase inhibitor TY51469 alleviates cancer pain in mice bone metastasis model. (2016)
  • Author(s): Kitano M, Komasawa N, Jin D, Nakao K, Matsunami S, Takai S, Minami T.
  • Organizer: 16th World Congress on Pain
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 2016-09-26 – 2016-09-30
• [Presentation] Yoku-kan-san alleviates cancer pain by suppressing MMP-9 in mice bone metastasis model. (2016)
  • Author(s): Nakao K, Komasawa N, Kitano M, Matsunami S, Takai S, Minami T.
  • Organizer: World Congress of Anaesthesiologists
  • Place of Presentation: Hong Kong
  • Year and Date: 2016-08-28 – 2016-09-02
• [Presentation] マウスがん性痛モデルにおけるキマーゼ阻害薬の鎮痛効果 (2016)
  • Author(s): 北埜学, 駒澤伸泰, 中尾謙太, 松波小百合, 高井真司, 南敏明
  • Organizer: 日本麻酔科学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-05-26 – 2016-05-28
• [Presentation] マウスがん性痛モデルに対する抑肝散の有効性の評価 (2016)
  • Author(s): 中尾謙太, 駒澤伸泰, 北埜学, 松波小百合, 高井真司, 南敏明
  • Organizer: 日本麻酔科学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-05-26 – 2016-05-28
• [Remarks] 大阪医科大学麻酔科学教室研究業績
  • URL: http://www.osaka-med.ac.jp/deps/ane/gyouseki.html