2016 Fiscal Year Research-status Report
神経障害性疼痛モデルにおける抑制性神経伝達物質トランスポーター阻害薬の中枢作用
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16K10989
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
寺田 忠徳 産業医科大学, 医学部, 助教 (10399206)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原 幸治 産業医科大学, 大学病院, 准教授 (20331001)
佐多 竹良 産業医科大学, 大学病院, 病院長 (60128030)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 神経障害性疼痛 / トランスポーター / 中枢作用 / 鎮痛作用 / 抗不安作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
坐骨神経絞扼により神経障害性疼痛モデル(CCI)を作製した。Bennett and Xieの方法により、雄Sprague-Dawleyラットをペントバルビタール麻酔下に大腿骨上の皮膚を切開し片側の坐骨神経を4.0-silk糸で4箇所緩く結紮すると処置後4日目から患肢に機械・熱・冷痛覚過敏が出現した。対照には坐骨神経を剥離・露出のみを行うsham手術を施した。薬物を脳室内に投与するためラット右側脳室に22Gのステンレス製ガイドカニューレを頭頂骨より4.0mm挿入し歯科用セメントで固定した。処置から７日後に29Gの注入用カニューレでSNAP5114(GABAトランスポーター3阻害薬)とALX1393(グリシントランスポーター2阻害薬)溶液0.5-20mg/mLを脳室内に10μL投与した。30分後から180分後まで①フォンフライ試験(機械痛覚過敏を評価)、②プランター試験(熱痛覚過敏を評価)、③コールドプレート試験(冷痛覚過敏を評価)を行った。ALX1393は用量依存性に①で痛覚閾値を上昇させ、③で逃避反応潜時を延長したが、②の逃避反応潜時には影響を与えなかった。①と③における作用はストリキニーネ(グリシン受容体阻害薬)により完全に抑制された。一方、SNAP5114は①②③のいずれの試験でも有意な作用が見られなかった。これまでの脳室内投与の結果からALX1393はシナプス間隙のグリシン濃度を上昇させシナプス後膜のグリシン受容体を活性化させることで神経障害性疼痛に対して抗痛覚過敏作用を発現することが示唆された。一方、GABAトランスポーター3は脳内では鎮痛作用にあまり関与していない可能性があると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
脳室内投与で当初は測定結果が安定しなかった。このため二つの薬物効果の判定に予定より多くの実験が必要であった。予定していた脳内投与で結果を得るまでに至らなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
脳内投与において特定部位に安定して薬物を投与することが課題である。糖尿病性ニューロパチーモデルの作製はこれまでも行っており計画の遂行に問題はなく、坐骨神経絞扼モデルでの脳内投与実験と平行して糖尿病性ニューロパチーモデルを用いた脳室内投与の実験を行う。
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| Causes of Carryover |
手術用固定台と試薬の購入に所属機関の研究費を用いたことと今年度は全ての実験装置の修理費用が掛からなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
糖尿病性ニューロパチーモデルの作製に必要な試薬は高価で、その飼育期間が２ヶ月程度に及ぶことから飼育費を含む実験費用が次年度は本年度より高くなる見込みである。また脳内投与において目的とする特定部位への投与を確認するための組織標本の製作費に使用する。
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