ERK5を標的とする新規腎細胞癌治療戦略の開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10993
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 長岡 明 山形大学, 医学部, その他 (10258618)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内藤 整 山形大学, 医学部, 助教 (00431643) ; 一柳 統 山形大学, 医学部, 講師 (70359561)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 腎癌 / ERK5 / アポトーシス

Outline of Annual Research Achievements

淡明細胞型腎癌において共通に異常のある遺伝子VHLは発現するとERK5をポリユビキチン化することによりプロテアソームへ誘導、分解することが報告されている。我々はプロテアソーム阻害剤を淡明細胞型腎癌細胞株およびVHLが正常である乳頭状型腎癌細胞株に添加しERK5の発現変化を見ることにより、淡明細胞型腎癌細胞株においてERK5がプロテアソームによる分解を逃れていることを確認した。
膀胱癌においてERK5はmiR143により発現抑制を起こすことが報告されている。また、腎癌において約半数の症例でmiR143発現が更新していることも報告されている。以上より、淡明型腎癌細胞株において同機序が関与しているか調査したところ、miR143がERK5の発現抑制を起こことを確認できた。
siRNA技術を用いてERK5の発現を抑制したところ、抗アポトーシス分子であるBCl2、XIAPの発現抑制がみられ、アポトーシス誘導、細胞増殖抑制が観察された。
ERK5特異的阻害剤XMD8-92がERK5を阻害しているかルシフェラーゼアッセイを用いて確認したところ、ERK5の標的と考えられるMEF2Cによる転写の阻害が確認された。
このXMD8-92を淡明型腎癌細胞株に添加したところsiRNAによるERK5の発現阻害の際と同様の現象が観察された。
淡明型腎癌細胞株A498を免疫不全マウスに皮下移植しSMD8-92を投与したところ、腫瘍増大が抑制された。また、腫瘍を観察したところ、BCL2、XIAPの発現低下に加え、細胞増殖のマーカーとなるKi67の発現低下、血管のマーカーとなるCD34の発現低下が観察された。また、マウスは体重減少等の有害事象を認めなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定していた研究についてはほぼ予想通りに進んでおり、順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

ERK5、miR143の発現を手術検体を用いて調査することにより、実際の臨床応用が可能であるのか、また予後予測マーカーとなりうるのかなどを調査する予定。

Causes of Carryover

実臨床検体を用いた免疫染色、miR143の計測試薬など、およびこれまでの成果報告のための旅費や論文作成のための費用に使用予定。

Research Products

• [Presentation] ERK5 inhibition as a potential therapeutic taeget for clear cell renal cell carcinoma (2018)
  • Author(s): hidenori kanno, sei naito, hiromi ito, takafumi narisawa, osamu ichiyanagi, toshihiro sakurai, hayato nishida, hisashi kawazoe, akihiko abe, takuya yamanobe, akira nagaoka, tomoyuki kato, norihiko tsuchiya
  • Organizer: 日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] ERK5 is a promising therapeutic target for clear cell renal carcinoma (2018)
  • Author(s): Hidenori Kanno, Sei Naito, Osamu Ichiyanagi, Takafumi Narisawa, Hiromi Ito, Akira Nagaoka, Suguru Ito, Shinta Suenaga, Hiroki Fukuhara, Yuta Kurota, Mayu Yagi, Atsushi Yamagishi, Toshihiko Sakurai, Hayato Nishida, Hisashi Kawazoe, Akihiko Abe, Takuya Yamanobe, Tomoyuki Kato, Norihiko Tsuchiya
  • Organizer: american urological association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The effects of ERK5 inhibition in clear cell renal cell carcinoma (2017)
  • Author(s): Hidenori Kanno, Sei Naito, Hiromi Ito, Osamu Ichiyanagi, Yuuta Kurota, Mayu Yagi, Atsushi Yamagishi, Toshihiko Sakurai, Hayato Nishida, Tomohiro Shibasaki, Hisashi Kawazoe, Tomoyuki Kato, Akira Nagaoka, Norihiko Tsuchiya
  • Organizer: American association for cancer research
  • Int'l Joint Research