腎細胞癌における腫瘍促進性炎症と免疫逃避のメカニズム：新規治療戦略の構築に向けて

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10997
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 齋藤 一隆 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (10422495)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北野 滋久 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (60402682) ; 藤井 靖久 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70282754) ; 吉田 宗一郎 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, その他 (80383280)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 腎細胞癌 / C反応性蛋白 / 腫瘍促進性炎症 / 免疫抑制 / 微小環境

Outline of Annual Research Achievements

腎細胞癌での免疫抑制状態と全身性炎症反応との関連を解明し、炎症マーカーであるC反応性蛋白（CRP）が抗腫瘍免疫の指標となるバイオマーカーとなりうることを示すため、以下の研究を行った。
1、前治療を行わずに手術療法を行った腎細胞癌例の切除標本を用い、免疫組織学的に腫瘍へのCD4+/8+T細胞、CD163+細胞（M2マクロファージ）、Foxp3+細胞（制御性T細胞）の浸潤と術前血清CRP値との関連、および予後への影響を調べた。
CD163+細胞、Foxp3+細胞、CD8+細胞浸潤と術前CRP値との間に正の相関が認められ、これらの細胞浸潤が多い例の術前CRP値は、有意に高値であることがわかった。また、CD163+細胞、Foxp3+細胞、CD8+細胞浸潤が多い例で癌特異的生存が有意に不良であることがわかった。
M2マクロファージ、制御性T細胞はともに癌微小環境で抗腫瘍免疫に抑制性に作用するとされており、腎細胞癌において、炎症マーカーであるCRPが免疫抑制性微小環境の指標となりうることが示された。腎細胞癌において、CRPが有用な予後因子となり、CRP高値例の予後が不良であることが示されているが、本結果により、CRPと腎細胞癌の予後が関連することの背景機序の1つが明らかにされた。
2、全身血中免疫状態と、全身炎症反応、腎細胞癌の癌微小環境、および予後との相関を明らかとすることを目的として、末梢血細胞をフローサイトメトリーにて解析する研究プロトコールを作成し、実験機器、試薬の準備を完了し、本実験を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究計画のなかで、腎細胞癌の微小環境免疫状態と全身炎症反応との関連解析を行うことを初期の主目標としていた。先に述べたように、腎細胞癌切除標本の免疫組織染色にて、癌微小環境の免疫状態と炎症マーカーであるCRPとの関連、および癌微小環境の予後への影響を明らかとし、この成果を2017年の米国泌尿器科学会で報告した。現在、学術誌への投稿を進めている。
さらに、末梢血の免疫細胞状態と、全身炎症反応、癌微小環境の抗腫瘍免疫状態、および予後との関連解析についても、フローサイトメトリー手技の獲得、倫理審査委員会での承認、実験プロトコールの確認、機器、試薬の整備等が完了し、実験を開始している。

Strategy for Future Research Activity

研究計画に従い、引き続き、腎細胞癌における微小環境免疫状態と全身炎症反応との関連、及びその機序を解明することを目的に研究を進める。
1、腎細胞癌患者の末梢血の免疫細胞状態と、CRP値に表される全身炎症反応、癌微小環境の抗腫瘍免疫状態、および予後との関連解析を進めていく。治療介入前後（薬物療法または手術）での、CRPと全身血中免疫状態の変化および治療効果との関連についても調べる。
2、術前薬物療法後に腎摘除が行われた摘出標本で免疫抑制性細胞浸潤と、薬物療法中のCRP値との関連を調べ、治療による炎症反応の推移と微小環境での免疫状態との関連を調べる。
3、細胞培養実験による腎細胞癌における免疫抑制/全身炎症反応誘導モデルの作成と機序を解明を行う予定としている。

Causes of Carryover

当該年度では、腎細胞癌患者の全身血中免疫状態と全身炎症反応との関連解析、および、腎細胞癌株における免疫抑制/全身炎症反応誘導モデルの作成と機序解明において、それぞれ実験機材、試薬の購入で支出額が所要額に達せず、次年度使用額が生じた。
次年度で、腎細胞癌患者の全身血中免疫状態と全身炎症反応との関連解析、および、腎細胞癌株における免疫抑制/全身炎症反応誘導モデルの作成と機序解明の実験に必要な関連試薬、実験機材の購入に助成金を使用することを計画している。

Research Products

• [Presentation] Higher serum C-reactive protein level represents the immunosuppresive tumor microenvironment in patients with clear cell renal cell carcinoma (2017)
  • Author(s): Nakayama T, Saito K, Inoue M, Ito M, Kijima T, Yoshida S, Yokoyama M, Ishioka J, Matsuoka Y, Kihara K, Fujii Y
  • Organizer: American Urological Association 2017 annual meeting
  • Int'l Joint Research