2017 Fiscal Year Research-status Report
尿路上皮癌・増殖シグナルを遮断するマイクロRNAの探索に基づく革新的治療法の開発
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16K11015
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
吉野 裕史 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, その他(移行) (90642611)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関 直彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50345013) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | マイクロRNA / 尿路上皮癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行性尿路上皮癌の予後は不良であり、再発・転移症例に対してGC療法が1stライン治療であるが、治療反応が乏しい症例や、治療後に再発をきたす症例も少なからず存在する。これらの症例に対して、有効な2ndラインの治療法は確立されていない。進行性尿路上皮癌や治療抵抗尿路上皮癌の新規治療法の開発には、これら癌細胞で活性化している分子経路を明らかにして、その活性化経路を遮断する戦略が必要である。申請者らは、次世代シークエンサーを用いた「全ゲノム尿路上皮癌マイクロRNA発現プロファイル」を作成し、これまで明らかとなっていない「癌促進型マイクロRNA」「癌抑制型マイクロRNA」の探索に成功している。そして、本研究は、「治療標的型マイクロRNA」を起点として、尿路上皮癌の再発や治療抵抗性に関わる機能性RNA分子ネットワークの探索を行い、更にその活性化経路を遮断する事により、尿路上皮癌の増殖や転移を抑制する事が可能であるか検討するものである。
今年度の研究成果として、マイクロRNA-223が膀胱癌組織で有意に発現が抑制されていることを解明した。このマイクロRNAを核酸導入するとアポトーシスを介した増殖能抑制のみならず、癌細胞の遊走・浸潤能も有意に抑制された。標的遺伝子探索ではマイクロRNA-223がWDR62を直接制御することが明らかとなった。TCGAによるRNA発現解析ではWDR62は膀胱癌組織において発現が上昇しており、また悪性度が高くなるにつれてWDR62の発現が亢進することが分かった。マイクロRNA-199 familyの低発現群は高発現群に比べ有意に予後不良であった。本研究成果を、現在、投稿中である。
また、最近、進行性尿路上皮癌に対する標準治療に使われている、ジェムシタビンとシスプラチンのそれぞれの耐性株を樹立することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は治療標的探索型マイクロRNAの機能的な解析が進んで、関連の論文を3つ投稿することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
最近、進行性尿路上皮癌に対する標準治療に使われている、ジェムシタビンとシスプラチンのそれぞれの耐性株を樹立することに成功した。今後は、それらの薬剤耐性株を用いて次世代シークエンサーを行い、薬剤耐性に関与する機能性RNA分子ネットワークの探索を行い、更にその活性化経路を遮断する事により、尿路上皮癌の増殖や転移を抑制することが可能か検証する予定である。
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| Causes of Carryover |
実験全体は順調に進んでいるが、薬剤耐性株樹立に予想以上の時間がかかり、３カ月程度の遅れを生じており、次年度への繰り越しが必要となったため。
今年度、上半期までに繰り越した実験を終了できる予定であり、繰越金は次世代シークエンスや消耗品の購入に充てられる。
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[Journal Article] PHGDH as a Key Enzyme for Serine Biosynthesis in HIF2α-Targeting Therapy for2017
Author(s)
Yoshino H, Nohata N, Miyamoto K, Yonemori M, Sakaguchi T, Sugita S, Itesako T, Kofuji S, Nakagawa M, Dahiya R, Enokida H.
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 77
Pages: 6321-6329
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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