PD-L1 and TRAIL expression in renal cell carcinoma

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K11018
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 石橋 啓 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (90347211)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳田 知彦 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (20363765) ; 羽賀 宣博 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (50586617) ; 小島 祥敬 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60305539) ; 相川 健 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (80295419)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 腎癌 / TRAIL

Outline of Annual Research Achievements

IFN-αによる抗腫瘍メカニズムの一つにNK細胞の活性化が挙げられるが、活性化されたNK細胞による抗腫瘍作用に重要な役割を担っているのがTRAILである。このTRAILに対して抵抗性を示す腎癌細胞株786-OにおいてSOCS3 siRNAを導入したところ、IFN刺激時のSOCS3発現が抑制され細胞増殖試験でもTRAILに対する感受性が回復した。逆にTRAIL感受性の腎癌細胞株ACHNにSOCS3を強制発現させると、TRAILに対し抵抗性を獲得した。TRAIL受容体に着目すると、IFN刺激によってDR4のmRNAは高発現するが、蛋白レベルではSOCS3によってdown-regulateされることが示された。これらのことは、SOCS3がTRAIL受容体の発現を制御し、TRAIL感受性を左右する因子の一つであることを証明する結果であった。しかしTRAIL感受性の回復にはSOCS3抑制だけでは不十分であり、IFN-α刺激によるDR4発現が必要であった。
一方、腎癌におけるPD-L１発現について786-O株、ACHN株に対して分子標的薬Sunitinib、IFN-α、IFN-γ、IL-2、ｍTOR阻害剤によるPD-L1、PD-L2のmRNA発現をreal time PCRにて定量解析した。その結果、786-O株においては、Sunitinib、IFNα刺激後48時間で、PD-L1、PD-L2を含めた遺伝子発現の２～3倍の発現強化を認めた。一方、ACHN株においてはIFNα刺激後4時間で、PD-L1遺伝子発現のup-regulationを認めた。IFNγでのPD-L1,PD-L2発現は24時間以降に特に強く認められた。Western Blotにて、IFNγによってSTAT1が強くリン酸化しておち、PD-L1発現にSTAT1が関係している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Suppression of SOCS3 enhances TRAIL-induced cell growth inhibition through the upregulation of DR4 expression in renal cell carcinoma cells. (2018)
  • Author(s): Yabe M, Ishibashi K, Onagi A, Tanji R, Honda-Takinami R, Koguchi T, Matsuoka K, Hoshi S, Hata J, Kataoka M, Ogawa S, Hiraki H, Haga N, Kojima Y.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: Aug 3;9(60) Pages: 31697-31708.
  • DOI: 10.18632