2018 Fiscal Year Annual Research Report
A basic research for novel treatment for castration resistant prostate cancer via LSD1 and autophagy
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16K11023
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
惠谷 俊紀 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (30600754)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河合 憲康 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20254279)
内木 綾 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 高度医療教育研究センター講師 (20509236)
安藤 亮介 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (30381867)
飯田 啓太郎 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 臨床研究医 (30713945)
安井 孝周 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40326153)
内木 拓 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (50551272)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アポトーシス / p21 / LSD1発現変化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度の研究に引き続いて、in vitro実験としては、去勢抵抗性前立腺癌細胞株を用いて、LSD1阻害剤およびオートファジー阻害剤の抗腫瘍効果およびその効果のメカニズムについてさらに検討を進めた。細胞株22Rv1を用いてクロマチン免疫沈降法を用いてp21（CDKN1A）のプロモーター領域におけるメチル化状態について検討を行ったところ、LSD1阻害剤の投与によりH3K4のメチル化が亢進していることを見出した。ウェスタンブロットにおいても、LSD1投与によるp21の誘導を確認した。私たちはこれまで、LNCaPなどの去勢感受性前立腺癌細胞株においてもLSD1阻害剤の効果のメカニズムの一つにp21の誘導が含まれることを報告してきたが、去勢抵抗性前立腺癌細胞株においても同様の現象を確認した。また、ウェスタンブロットを用いて22Rv1細胞においてLSD1阻害剤の投与によりcleaved caspase 3の誘導がみられることを確認し、細胞死のメカニズムにアポトーシスが関与していることを示した。
また、動物モデルでの実験については、LSD1阻害剤とオートファジー阻害剤併用の効果について去勢抵抗性前立腺癌皮下移植モデルを用いて検討を行った。動物モデルにおいては、LSD1阻害剤とオートファジー阻害剤の併用による有意な抗腫瘍効果の増強は観察されなかった。続いて、去勢抵抗性前立腺癌皮下移植モデルにおいて、去勢によるLSD1発現状態の変化の有無についてLSD1免疫染色で検討した。去勢後1週、2週、4週経過後の皮下腫瘍を採取し、未去勢群の皮下腫瘍検体と比較したところ、去勢後の時間経過によるLSD1発現の変化は認めなかった。これにより、LSD1阻害剤は去勢感受性から去勢抵抗性に至る前立腺癌のすべての治療段階での治療薬となりうる可能性を示した。
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[Journal Article] NCL1, A Highly Selective Lysine-Specific Demethylase 1 Inhibitor, Suppresses Castration-Resistant Prostate Cancer Growth via Regulation of Apoptosis and Autophagy.2019
Author(s)
Etani T, Naiki T, Naiki-Ito A, Suzuki T, Iida K, Nozaki S, Kato H, Nagayasu Y, Suzuki S, Kawai N, Yasui T, Takahashi S.
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Journal Title
J Clin Med
Volume: 8
Pages: 442
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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