TP53 signature診断法による前立腺がん個別化医療の開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K11029
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 加藤 俊介 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40312657)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀江 重郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40190243)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: TP53 / 前立腺がん / 予後予測診断

Outline of Annual Research Achievements

TP53 signatureは、がん抑制遺伝子TP53の機能変異を伴う構造変異の有無について33遺伝子の発現パターンで予測することができる遺伝子発現プロファイルである。早期乳がんにおいてTP53 signature scoreをnCounterを用いて計測し、カットオフ値を設けて腫瘍検体を野生型、変異型の2群に分別して予後解析を行ったところ、TP53 signature変異型群においては野生型と比べて有意に無再発生存期間が短いことを発見して報告を行った（Yamaguchi S., et al. Oncotarget. 9(18):14193-14206, 2018）
一方、前立腺がんの公共アレイデータベースを用いたクラスタリング解析においても、TP53 signatureは前立腺がんの予後予測に有用であることを発見しこの課題に取り組んでいる。
１．ラーニングコホート
前立腺がん手術検体50検体を入手し、nCounterを用いてTP53 signature scoreを収集し、予後との関連を調べたところ、TP53 signature score高値群においてPSA再発リスクが高まることを明らかにした。変異型と野生型を分別するTP53 signature scoreのカットオフ値を設定し、TP53 signature status (変異型あるいは野生型)は、Gleason scoreやT因子などの臨床的指標との相関を解析したところ、これら指標とは独立した予後予測因子であることを明らかにした。
２．バリデーションコホート
PSA再発13例を含む48例の前立腺がん検体を入手し、TP53 signature scoreを測定し、ラーニングコホートで得られたカットオフ値を使用して2群に分類し、予後解析を行ったがフォローアップ期間などの臨床背景にばらつきがあり再検討を行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

今回の研究は、Public dataを利用したクラスター解析結果から着想に至っている。実臨床においてTP53 signatureを体外診断として使用するには、①FFPE検体でデータを解析できること、②FFPE検体においてもPublic dataで見られた同様の再現性が高いデータが収集できること、③施設間でばらつきのないデータを収集することができること、などが求められる。ラーニングコホートを用いた解析により、①，②においては堅牢かつ十分なデータを収集することができたと考える。
一方、バリデーションコホートを用いた③の検証においては、ラーニングコホートで得られたような解析結果が得られていない。そのため、広く体外診断薬の開発に発展させるために、その原因を同定し検証する必要が出てきている。

Strategy for Future Research Activity

バリデーションコホートを用いたところ、施設間でばらつきがあるデータとなっている。この理由として、①手術手技の施設間の違い、②FFPE検体を作成するまでの施設間の違い、③切除後の臨床情報の収集方法などの施設間の違い、などが一因となっていることが考えられため、現在、これら因子について情報収集を行っている。これら作業は、データに影響を与えると思われる因子を明らかにすることで、標準業務手順書の確立に寄与するものと思われる。
さらに、新たに文部科学省研究費新学術領域研究「がん研究分野の特性などを踏まえた支援活動　臨床診断研究支援活動」の支援のもと、あらたなコホートの収集を行いバリデーションすることも検討している。

Causes of Carryover

次年度使用額21,359円が生じた理由として、消耗品の購入においてキャンペーンなどを利用したことにも起因すると考えている。この余剰については消耗品の使用を予定している。

Research Products

• [Journal Article] Molecular and clinical features of the TP53 signature gene expression profile in early-stage breast cancer. (2018)
  • Author(s): Yamaguchi S, Takahashi S, Mogushi K, Izumi Y, Nozaki Y, Nomizu T, Kakugawa Y, Ishida T, Ohuchi N, Ishioka C, Kato S.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 14193-14206
  • DOI: 10.18632
  • Peer Reviewed / Open Access