2017 Fiscal Year Research-status Report
腎癌における遺伝子変異・遺伝子発現を基にした治療体系確立への基礎研究
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16K11035
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
湯浅 健 公益財団法人がん研究会, 有明病院 泌尿器科, 副部長 (00314162)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 腎癌 / 血管新生阻害剤 / 糖枯渇 / バイオマーカー / HIF-2 / ミトコンドリア機能 / VHL / 分子標的治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転移性腎細胞がんに対する治療はチロシンキナーゼ阻害剤を用いた、血管新生阻害が治療の中心であり、阻害されるもののひとつに糖がある。我々は腎がん細胞株を用いて、糖枯渇(glucose deprivation)時に対する感受性により、感受性株と抵抗性株があることを同定し、遺伝子発現、細胞機能の違いを研究している。腎細胞がんの多くは淡明細胞がん(clear cell cancer)であリ、責任遺伝子としてがん抑制遺伝子von Hippel-Lindau (VHL)遺伝子の変異が知られている。HIF-1およびHIF-2はVHL遺伝子の変異によりHIF-1およびHIF-2のユビキチン化が行われず、したがって不活化がされない。免疫染色にてHIF-1およびHIF-2の発現を調べたところ、deprivation耐性株はHIF-1およびHIF-2が核内での発現がみられ、deprivation感受性株ではHIF-1が発現していることが分かった。deprivation耐性にはHIF-2の核内移行の有無に関連することが示唆された。次に、HIF-1遺伝子およびHIF-2遺伝子のsiRNAを用いてglucose deprivation時の細胞死について調べたところ、HIF-2 siRNAを用いてHIF-2遺伝子発現が抑制されるとglucose deprivation抵抗性細胞株も細胞死が起こることがわかった。また、glucose deprivation時のHIF transcription factor network pathwayの発現が抑制されていることがわかった。今回のin vitroでの解析ではHIF-2がglucose deprivation耐性に関連し、腎細胞がんにおいてHIF-2は、治療におけるbiomarkerであるとともに治療標的にもなりうることを報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々は、これまでの研究においてglucose deprivation時に対する感受性により、感受性株と抵抗性株があることを同定し、遺伝子発現、細胞機能の違いを研究してきた。glucose deprivation時のミトコンドリアoxidative phosphorylation活性をFlux analyzerを用いた研究において、glucose deprivation抵抗性細胞株は感受性細胞株と比較して高いミトコンドリアoxidative phosphorylation活性を有していることを同定した。さらに、glucose deprivation時のglycolysisを調べ、glucose deprivation抵抗性細胞株は感受性細胞株と比較して高いglycolysis capacityを持っていることを同定し、これらのことからglucose deprivation抵抗性細胞株は感受性細胞株と比較して優良なミトコンドリア機能と、carbon storeを有していることを同定した。次に、ミトコンドリア機能に関連するreactive oxygen species (ROS) との関連についての研究において、MitoSOXRed を用いてflow cytometryでミトコンドリアの ROSを測定し、glucose deprivation抵抗性細胞株は感受性細胞株と比較してROSが低いことを同定し、これらの結果を報告してきた。
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| Strategy for Future Research Activity |
転移性腎細胞がんに対する治療の中心は現在VEGFR阻害剤をはじめとする血管新生阻害剤である。我々は、血管新生阻害剤に対する治療耐性のメカニズムについて研究を継続している。血管新生阻害によりdeprivationされるものの我々は一つにglucoseがある。我々は、これまでの研究においてglucose deprivation時の耐性機能として、ミトコンドリア機能やHIF transcription factor network pathway の介在などを明らかにしてきた。今後もglucose deprivation時の遺伝子発現、細胞機能の違いの研究を継続するとともに、これまでに治療抵抗性と考えられ抽出された遺伝子群について、実臨床組織での発現・予後に関して調査を継続する。2016年にPD-1/PD-L1の免疫チェックポイントを標的とした分子標的治療薬ニボルマブの臨床投与が開始され、転移性腎細胞がんの治療成績が画期的に向上するとともに、治療体系が大きな変遷が訪れている。しかしながら、治療選択におけるバイオマーカーは現時点で皆無である。今後もVHL遺伝子、PBRM1、SETD2、BAP1などに加えてPD-1. PD-L1,CTLA-4などの免疫チェックポイント遺伝子群、およびin vitroでの治療耐性関連遺伝子群の発現解析情報と治療効果を解析し、新しい治療標的、バイオマーカーの開発、将来的には革新的な分子標的治療を目指したい。
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| Causes of Carryover |
研究計画に大きな変更はない。実験関連物品の単価が比較的高額なため次年度と合わせて請求する予定である。
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[Journal Article] Body Mass Index and Metastatic Renal Cell Carcinoma: Clinical and Biological Correlations.2018
Author(s)
Albiges L, Hakimi AA, Xie W, McKay RR, Simantov R, Lin X, Lee JL, Rini BI, Srinivas S, Bjarnason GA, Ernst S, Wood LA, Vaishamayan UN, Rha SY, Agarwal N, Yuasa T, Pal SK, Bamias A, Zabor EC, Skanderup AJ, Furberg H, Fay AP, de Velasco G, Preston MA, Wilson KM, Cho E, McDermott DF, Signoretti S, Heng DY, Choueiri TK.
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Journal Title
J Clin Oncol.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Early response of C-reactive protein as a predictor of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitors.2017
Author(s)
Yasuda Y, Saito K, Yuasa T, Uehara S, Kawamura N, Yokoyama M, Ishioka J, Matsuoka Y, Yamamoto S, Okuno T, Yonese J, Kihara K, Fujii Y.
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Journal Title
Int J Clin Oncol.
Volume: 22
Pages: 1081-1086
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Stepwise algorithm using computed tomography and magnetic resonance imaging for diagnosis of fat-poor angiomyolipoma in small renal masses: Development and external validation.2017
Author(s)
Tanaka H, Fujii Y, Tanaka H, Ishioka J, Matsuoka Y, Saito K, Uehara S, Numao N, Yuasa T, Yamamoto S, Masuda H, Yonese J, Kihara K.
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Journal Title
Int J Urol.
Volume: 24
Pages: 511-517
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Efficacy of Second-line Targeted Therapy for Renal Cell Carcinoma According to Change from Baseline in International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium Prognostic Category.2017
Author(s)
Davis ID, Xie W, Pezaro C, Donskov F, Wells JC, Agarwal N, Srinivas S, Yuasa T, Beuselinck B, Wood LA, Ernst DS, Kanesvaran R, Knox JJ, Pantuck A, Saleem S, Alva A, Rini BI, Lee JL, Choueiri TK, Heng DY.
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Journal Title
Eur Urol.
Volume: 71
Pages: 970-978
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
