Omics analysis of macrophage-related molecules for urolithiasis dissolution therapy

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K11054
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 田口 和己 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (00595184)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 郡 健二郎 名古屋市立大学, その他部局等, 学長 (30122047) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40326153) ; 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40264733) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (80551267)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: マクロファージ / M1 / M2 / 結石モデルマウス / flow cytometry

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、昨年度までの研究で明らかにされたM1/M2マクロファージと結石形成の関わりを発展させるため、尿路結石モデルマウスを使用した研究を行った。
【目的】私たちはこれまでに、マクロファージが腎結石の形成に係わることを報告してきた。本研究では、M1、M2マクロファージの表現型の違いに着目し、新たな結石形成の治療法開発を目的とした以下の研究を行った。【方法】研究1）グリオキシル酸をC57BL/6Jマウスに6日間腹腔内投与した結石対象群と、投与に先行して骨髄由来のM1（LPS・GM-CSF誘導）またはM2（IL-4・M-CSF誘導）マクロファージを輸血したM1群、M2群を比較した。腎結石形成量・尿中結晶量を測定し、flow cytometryによる腎Mφを定量化と、炎症関連サイトカインの発現を比較した。研究2）前述の骨髄由来M1・M2マクロファージを用い、蛍光標識した結晶を暴露し、結晶の貪食能を評価した。またM1・M2マクロファージと尿細管上皮細胞との共培養により、細胞に対する結晶付着率への影響を評価した。【結果】研究1）結石対象群に比べ、M2群では腎結石形成量が減少、M1群では腎結石形成量は増加していた。M2群ではF4/80+CD11b+CD163+CD206+cellの増加に伴い、OPN、MCP-1、IL-6、TNF-αの発現が低下した。研究2）M1に比べM2マクロファージの結晶貪食能は高く、M2マクロファージとの共培養により尿細管上皮細胞の結晶付着率は低下した。【結論】腎結石の形成に、M1マクロファージが促進、M2マクロファージが抑制に働く機序を解明した。M1からM2マクロファージへの誘導による、新たな結石治療法の基礎データを確立した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California San Francisco(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California San Francisco
• [Journal Article] Helper T-cell signaling and inflammatory pathway lead to formation of calcium phosphate but not calcium oxalate stones on Randall's plaques. (2019)
  • Author(s): Taguchi K, Hamamoto S, Okada A, Sugino T, Unno R, Ando R, Gao B, Tozawa K, Kohri K, Yasui T
  • Journal Title: Int J Urol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/iju.13950
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of new urinary risk markers for urinary stones using a logistic model and multinomial logit model. (2019)
  • Author(s): Okada A, Ando R, Taguchi K, Hamamoto S, Unno R, Sugino T, Tanaka Y, Mizuno K, Tozawa K, Kohri K, Yasui T
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01693-x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 腎乳頭部Randall's Plaqueの遺伝子発現解析からみる分子標的治療の可能性 (2018)
  • Author(s): 田口 和己、濵本 周造、岡田 淳志、安井 孝周
  • Organizer: 第83回日本泌尿器科学会東部総会
  • Invited
• [Presentation] Pro-inflammatory and immune-active responses predominantly leading to Randall’s plaque formation on calcium phosphate stone (2018)
  • Author(s): Taguchi Kazumi, Hamamoto Shuzo, Unno Rei, Tanaka Yutaro, Sugino Teruaki, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Kohri Kenjiro, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Discovery of fatty acid binding protein 4 as an essential molecule for the development of kidney stones: A new understanding of the relationship between obesity and nephrolithiasis. (2018)
  • Author(s): Taguchi Kazumi, Chen L, Usawachintachit Manint, Hamamoto Shuzo, Kang M, Unno Rei, Tzou David, Sherer Benjamin, Yasui Takahiro, Ho S, Stoller Marshall, Chi Thomas
  • Organizer: 4th Anuual EAU Congress
  • Int'l Joint Research