Development of next-generation immunosuppressive therapy in organ transplantation using anti-CD70 antibody

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K11064
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 市丸 直嗣 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (70346211)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梨井 康 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 移植免疫研究室, 室長 (60321890) ; 高原 史郎 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (70179547) ; 貝森 淳哉 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (70527697)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 抗CD70抗体 / 臓器移植 / 免疫抑制療法

Outline of Annual Research Achievements

CD70は活性化B細胞、T細胞、樹状細胞上に一時的に発現する。抗CD70抗体投与は全身の免疫不全を誘発せず免疫系のエフェクター細胞のみを阻害するため、選択的な免疫抑制効果が期待できる。C57BL/6マウスをドナーとしC3Hマウスをレシピエントとしたマウス同種異所性心臓移植モデルを作成し研究に供した。顕微鏡下微細血管縫合手技にて、レシピエントマウス腹部大血管にドナー心臓を異所性に移植した。拒絶反応の確定診断は、移植心の病理組織診断により行った。無処置群では移植心生着日数中央値が8日であったのに対し，抗CD70抗体投与により100日以上の移植心生着を達成し，脾臓と移植心での樹状細胞誘導が観察された。
次に，B6マウスから心移植したC3Hマウスの脾細胞を別のC3Hマウスに養子移入し，B6マウスあるいはBalb/c マウスから心移植した。B6由来の移植心にほとんど単核球浸潤を認めず，ドナー特異的免疫寛容が示唆された。抗CD70抗体により誘導された制御性樹状細胞は免疫抑制性に作用しており，抗CD70抗体投与はマウス心移植モデルにおいて制御性樹状細胞を誘導し，効果的に拒絶反応を予防することが示された。
ヒトでの同種臓器移植においては拒絶反応を防ぐために数種の免疫抑制薬の併用が欠かせない。残念ながらそれでも拒絶反応は完全に防ぎえないだけでなく，本来宿主に有用な抗腫瘍免疫などを抑制してしまい悪性腫瘍が増加するという重大な副作用がある。本研究成果により，移植臓器に対する免疫反応だけを抑制し，抗腫瘍免疫などの宿主に有用な免疫反応を維持するドナー特異的免疫寛容に，抗CD70抗体投与が有用である可能性が示唆され，その機序は制御性樹状細胞の誘導によることが示された。