2016 Fiscal Year Research-status Report
妊娠高血圧腎症におけるオートファジーによる病因解明、新規治療法開発に向けた研究
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16K11082
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
中島 彰俊 富山大学, 附属病院, 講師 (00436792)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島 友子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (00377285)
齋藤 滋 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (30175351)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 妊娠高血圧症候群 / オートファジー / リソソーム / TFEB / 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
妊娠高血圧症候群 (以下PE)は、世界中で約1000万人の妊婦が罹患し、その内7万6000人が死亡する疾患である。しかし、臨床現場ではPE治療への有効な治療法はない。我々は、ノーベル生理学医学賞で注目された“オートファジー”に注目し、胎盤におけるオートファジー抑制がPE発症につながることを報告してきた。さらに、今回の検討から、PE胎盤におけるオートファジー抑制には、オートファジーおよびリソソームの制御因子であるTranscriptional factor EB（TFEB)が低下していることを発見した（投稿中）。以前我々が樹立したオートファジー欠損細胞においても、TFEBの活性化は強く抑制されていた。さらに、その抑制機構にはmTORの活性化が関与していることが分かったが、トロホブラストのオートファジー正常細胞に、ヒトPE患者血清を添加すると欠損細胞でみられたようなmTORの活性化がおこり、その結果TFEB活性が抑制されることが分かった（投稿中）。さらに、細胞レベルで確認されたTFEB発現の低下が、今回の検討では胎盤特異的オートファジー欠損マウスにおいても認められた。それに加え、子宮血流阻害による低酸素胎盤マウスモデルを用いて、TFEB発現が低下し（PE胎盤で認められる）小胞体ストレスの増強が確認された。現在治療薬として、食品Xまたは薬剤Yを添加することで、トロフォブラストにオートファジーを活性化させる薬剤を発見した（投稿前のためX/Yとした）。現在、上記XまたはYがTFEB活性化を引き起こすか、さらにヒト胎盤組織を用いて検討中であるが、今回の結果より、新規薬剤X・食品成分YがPEの将来的治療薬になりうることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ゆっくりとではあるが、当初の目標であるオートファジー活性化の候補薬物が選定できている。現在は、実際の胎盤への作用が検討できるかを検討中であり、そこに時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞において、オートファジー活性化剤の候補はある。一方で、細胞レベルでの影響が組織レベル（特にヒト組織）で作用がなければ、再度スクリーニングを行う必要が出てくる。それらを今後推進していき、組織での確認ができれば、動物レベルでの薬剤処理を行っていく予定である。その場合、どのようなモデルマウスを使うのかを検討していく必要がある。
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| Causes of Carryover |
一部搬入予定であった抗体が、在庫不足となったため、搬入が次年度に繰り越しとなったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度に搬入し、使用する予定である。
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[Journal Article] Role of autophagy in oocytogenesis, embryogenesis, implantation, and pathophysiology of pre-eclampsia2017
Author(s)
1.Nakashima A, Aoki A, Kusabiraki T, Shima T, Yoshino O, Cheng SB, Sharma S, Saito S.
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Journal Title
The journal of obstetrics and gynaecology research
Volume: 43
Pages: 633-643
DOI
Peer Reviewed
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