2018 Fiscal Year Annual Research Report
The development of new therapy for preeclampsia via modulation of autophagy
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16K11082
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
中島 彰俊 富山大学, 附属病院, 講師 (00436792)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島 友子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (00377285)
齋藤 滋 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (30175351)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 妊娠高血圧腎症 / オートファジー / 胎児発育遅延 / Atg4B / TFEB |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今回の検討により２つの経路が胎盤オートファジー抑制に関わることが分かった。
１) Transcriptional factor EB (TFEB)抑制：TFEBはAtPおよびリソソーム（AtPの最終経路に必須）の活性化に関わる。ヒトPE胎盤およびマウスcKO胎盤の両者でTFEB抑制が確認され、その結果である異常蛋白の蓄積も認めている。また、脳神経特異的AtP抑制マウスは神経変性疾患モデルマウスの一つであるが、TFEB強発現によるAtP再活性化が、そのマウスの症状改善に関与することも分かっている。現在、胎盤におけるオートファジー活性化薬剤の探索を継続している。この経路と共に発見したのが2)Atg４B強発現：胎盤組織における網羅的AtP関連蛋白の解析により,Atg4B蛋白の強発現がPE胎盤に認められた。比較した胎児発育不全（FGR）および正常妊娠には認めなかった（FGRはPEに合併しやすいが、FGR単独（PE合併無し）には認めない所見であり、非常に新しい知見）。通常Atg4BはAtP活性化に関与するが、絨毛細胞にAtg4Bを強発現したところ、AtPを抑制することが明らかとなった。この経路がin vivoにおける新たなAtP抑制機構になり得る経路であることを発見した。現在この2つの経路の解明と治療戦略の開発に着手している。これまで世界的にはPE胎盤におけるAtP活性化が多く報告されてきたが、我々の検討によりAtP抑制の重要性が証明できた。世界との競争の中から、AtPによるPE治療という世界的に新しい取り組みにより、PEに苦しむ妊婦への福音となるべく、新規薬剤の探索を行っている。
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