2019 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of factors that contribute to the anti-tumor effect of the microtubule targeting agent Paclitaxelin in TNBC cells
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16K11161
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
中嶋 亘 日本医科大学, 医学部, 講師 (40557500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 信之 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (80222115)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アポトーシス / 乳癌 / アンスラサイクリン / 微小管阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳がんにおいて、アンスラサイクリンと微小管阻害薬による細胞死誘導機構を解析してきた結果、それぞれの薬剤に関してアポトーシスの誘導効果を制御するいくつかの分子を同定した。同定された分子の一つであるMule/Huwe1遺伝子に着目したところ、Mule/Huwe1遺伝子の発現量が高い乳がん細胞株では、アンスラサイクリンによるアポトーシス誘導能が高いことがわかった。そこで患者検体のMule/Huwe1遺伝子を組織染色することによって、薬剤の効果を事前に予測することが可能であるかを臨床データと照らし合わせることで検証を進めているところである。また、アンスラサイクリン薬剤によるアポトーシス誘導効果が低かった乳がん細胞株では、エピジェネティック薬（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤やメチル化酵素阻害剤を併用することでその薬剤効果を改善し高めることが可能なことがわかってきた。
加えて、微小管阻害薬による細胞死の誘導に重要な役割を果たすとして同定した分子についても機能解析を行った。この分子は通常時は不活性なままで細胞内に保たれているが、微小管阻害薬が投与されると断片化されることで活性化しアポトーシスを促進することがわかった。この分子が断片化される機構を解析したところ、微小管の脱重合が阻害されることで活性化するプロテアーゼによって切断されることがわかった。そこでさらにこのプロテアーゼの精製を試みたところ、阻害剤による検討からセリンプロテアーゼではないかと推測し、精製を進め分子同定を進めているところである。また、この分子の発現量にも着目したころ、微小管阻害薬の効果が低い細胞株では発現量が低いことがわかり、患者検体を組織染色することによって、薬剤の効果を事前に予測することが可能であるかを臨床データと照らし合わせることで検証を進めているところである。
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