2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathophysiology of eosinophilic chronic rhinosinusitis focusing on the action of coagulation factors on fibroblasts and eosinophils
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16K11212
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
清水 志乃 滋賀医科大学, 医学部, 医員 (50505592)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 猛史 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00206202)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 好酸球性副鼻腔炎 / 鼻茸線維芽細胞 / TGF-beta / フィブロネクチン / eotaxin / RANTES / 血液凝固因子 / EGF受容体インヒビター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
好酸球性鼻副鼻腔炎は、成人発症の気管支喘息やアスピリン喘息に合併することが多い難治性疾患である。患者は増加傾向にあり、著明な好酸球浸潤を伴う再発しやすい鼻茸、粘度の高い鼻汁、嗅覚障害を特徴とする。いまだに発症機序は十分解明されておらず、治療の効果も限定的である。本研究では、好酸球性鼻副鼻腔炎における凝固・抗凝固因子の線維芽細胞や好酸球に対する作用を明らかにし、こうした作用をターゲットにした新たな局所治療薬の開発を目指す。
まず、好酸球性副鼻腔炎の鼻茸線維芽細胞を実験に用いた。Protease-activated receptors (PARs)のPAR-1, 2, 3, 4がいずれも発現していることをRT-PCRと蛍光免疫染色で確認した。次に細胞をトロンビンや活性化第10因子で刺激すると、PDGF、VEGFなどの成長因子濃度に変化は認めなかった。一方、TGF-beta濃度は加えたトロンビンあるいは活性化第10因子の濃度に応じて増加した。細胞外基質のフィブロネクチン濃度も同様に増加することが分かった。PAR-1, 2, 3, 4それぞれのアゴニストペプチドによる刺激ではPAR-4以外の刺激でTGF-beta及びフィブロネクチン濃度は上昇した。トロンビンや活性化第10因子が鼻茸線維芽細胞に作用して、好酸球浸潤に関わるeotaxinやRANTESといったケモカインの産生も促進させることを確認した。一方上皮細胞では、凝固因子刺激によるeotaxin-1、RANTES、GM-CSFの産生亢進はEGF受容体インヒビターで抑制されることが明らかとなった。 そこで、好酸球性炎症のラット鼻炎モデルを用いて、EGF受容体インヒビターの効果を検討した。EGF受容体インヒビターの全身または鼻腔局所投与は、鼻腔粘膜への好酸球浸潤や杯細胞化生を抑制することが明らかとなった。
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