2016 Fiscal Year Research-status Report
上気道好酸球性炎症における客観的バイオマーカーの確立と治療への応用
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16K11213
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
竹野 幸夫 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (50243556)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 一酸化窒素 / 鼻アレルギー / 副鼻腔炎 / 好酸球 / スカベンジャー受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
一酸化窒素（NO）は、ヒトの生理機能と炎症の修飾に深く関与している内因性調節因子であり、簡便かつ非侵襲的に測定できることより気道領域で標準的なバイオマーカーとして有望視されている。本研究では患者数の増加と重症化が問題となっている上気道のアレルギー性・好酸球性炎症における新たなバイオマーカーの確立と治療への応用を目的として下記の研究を行った。1）鼻呼気NO 測定方法の標準化と鼻腔開存性との関連性、2）レドックス制御から見たNO 産生とスカベンジャー受容体（SR）に関与する物質のゲノム解析と遺伝子レベルでの分子生物学的解析、3）本指標を用いた鼻アレルギー（AR）並びに好酸球性副鼻腔炎症例を対象とした治療効果の検証、についてである。
1）AR群を対象に、鼻腔通気度および呼気NO濃度を測定したところ、鼻腔抵抗値は有意差を認めなかった。一方で、鼻呼気NO値は正常群で26.5 ppb、軽症AR群で44.1 ppb、中等症以上のAR群で54.5 ppb、と有意に上昇していた。さらに鼻アレルギー診断の正診率を算出してみたところ、ROC曲線下面積（AUC）が0.85、カットオフ値の設定が38.5 ppb （敏感度71.2%、特異度86.7%）となった。
2）また基礎的研究として、「悪玉」としてのNOを介在としたレドックス制御に注目した。次世代シークエンサ－を用いて網羅的遺伝子解析を行ったところ、SRs familyに属する遺伝子群に副鼻腔炎病態に対応した遺伝子発現の特徴的差異を認めた。引き続き、RT-PCR、免疫組織学的検討などを用いて、対象候補遺伝子を絞り込んでいる。
3）AR症例を対象として鼻噴霧ステロイド剤（INS）使用による臨床効果と、鼻呼気NO 濃度変化の関係について検討した。その結果nasal FeNO 値はINS 投与前に比較して2 カ月後には有意な低下を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト副鼻腔の解剖学的特徴をふまえたNO濃度の測定法の確立にめどが立ち、鼻アレルギーにおけるROC曲線からのcut-off値の設定も行った。また治療効果のパラメータとしての意義を前向き研究にて探索中である。こうして得られた値は、既知の各種ガイドライン記載と矛盾しないものであり、鼻アレルギーの治療介入効果に関して、新たな知見が得られた。好酸球副鼻腔炎症例についても治療ガイドライン確立の一環として今後、症例数を増やして検討を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
1）「鼻副鼻腔における鼻腔NO測定方法の標準化と客観的バイオマーカーとしての疾患特異性の検証」引き続き、上気道における一酸化窒素（NO）の産生・代謝機構に焦点を当てて、アレルギー性鼻炎と副鼻腔炎病態においてバイオマーカーとしての鼻腔NO濃度をもとにした客観的検査法の臨床応用を目指す。特に多様化する副鼻腔炎病態のphenotypeの鑑別に本パラメータが有用かどうかの検討に重点を置く予定である。そして臨床的に薬物療法と手術療法の有効性の検証、自覚症状並びに他覚所見の改善度（鼻症状スコア、内視鏡所見スコア）との関連性について症例数を増やして解析を試みる。
2）「NO 産生とL-arginine 代謝に関する分子生物学的解析」に関する基礎的研究。NOとL-arginine代謝を介在としたレドックス制御に注目し、これらに関与する遺伝子群の中から、副鼻腔炎病態を鑑別可能な遺伝子の発見を目指す予定である。現在までの次世代シークエンサ－を用いて網羅的遺伝子解析により、SRs familyに属する遺伝子群の候補に副鼻腔炎病態に応じた遺伝子発現の特徴的差異を認めている。引き続き、RT-PCR、免疫組織学的検討などを用いて、対象遺伝子を絞り込んでいく予定である。
3）「鼻アレルギー・好酸球性副鼻腔炎症例を対象とした治療効果とNO 測定値についての臨床研究」対象症例の組み入れ期間をH29年度までの予定としている。従って、同様のプロトコルで研究を継続する。さらに、近年注目を集めている気道において慢性咳嗽発症の一因子である胃食道逆流（GERD）に関しても、鼻副鼻腔粘膜上皮障害における胃酸暴露の影響と内因性誘導因子・防御因子の解明の観点から、パイロット研究を始める予定である。そして「nasal FeNO の変化と疾患症状との関連に理論的妥当性があり、かつ治療介入に反映する」、という仮説の証明を試みる。
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| Causes of Carryover |
H28年度に実施する予定であった投稿論文の英文校正の依頼を、H29年度に行う予定としたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
H29年度に論文投稿と併せて行う予定としている。
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