2018 Fiscal Year Annual Research Report

Epigenetic reprogramming in head and neck cancer

Research Project

Project/Area Number	16K11256
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	若崎高裕九州大学, 医学研究院, 助教 (10608871)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords	頭頸部扁平上皮癌 / 癌幹細胞 / SOX2
Outline of Annual Research Achievements	集学的な治療法が進歩した現在でも、進行頭頸部癌治療の中心は手術であり、進行頭頸部癌の予後及びQOLはここ20年間大きな改善をみていない。近年の分子生物学的観点からは、癌幹細胞（CSC）が固形癌の予後を不良とする因子として注目されているが、頭頸部癌のCSC維持誘導のメカニズムは明らかになっていない。最近のwhole-exome sequence研究（Science 2011他）などにより、頭頸部癌では優位な癌遺伝子に乏しく、癌の発生・進化にはepigeneticな機構が大きく関与する事も明らかになっている。頭頸部扁平上皮癌では、周囲環境からのストレスに反応し、epigeneticに多分化能（pluripotency）を獲得したCSCへのreprogrammingが重要な要素であると考えた。過去の報告などによると、Sox2は頭頸部癌幹細胞化に必要な有力な遺伝子と考えている。また、YAP1活性化は、頭頸部癌において増殖性再生表現型ならびに予後不良と相関することが報告されている。まず、癌先進部においてSOX2、YAP1およびCD44v9（HNSCCのCSCマーカー）の三重過剰発現は予後不良と有意に関連することを示した。SOX2およびYAP1それぞれのノックダウン細胞株およびsphere assayにおいて得られた細胞株の発現解析を行い、有意な変化をきたした共通の遺伝子群を検討した。この解析により得られた７つ遺伝子は、TCGAデータにおける予後不良と有意に関連していた。そのうちの遺伝子Aはsphere形成および癌幹細胞増殖に必須でああることを示した。また、sphere形成において、YAP1はSOX2活性を増強した。この研究により、ストレス環境におけるYAP1 / SOX2の活性化は後天的な幹細胞性質の獲得のために頭頸部癌をreprogramingすることを示唆した。