遺伝子発現の変化による網膜神経保護と緑内障の治療研究

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K11308
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 原田 知加子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (20435720)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 神経保護 / 軸索再生 / 遺伝子発現 / 緑内障

Outline of Annual Research Achievements

緑内障は我が国における最大の失明原因であり、眼圧降下以外の手法による神経保護療法の開発が期待されている。また視神経再生による視野の回復という夢の治療についても、iPS 細胞の登場以来、その実現を願う声は高まっている。そこで本研究では複数の緑内障モデル動物を用いて遺伝子治療や薬剤による細胞保護および視神経軸索再生療法の可能性を検討する。組織学的な解析に加えて、非侵襲的な光干渉断層計（OCT）や電気生理学的手法を用いることにより、構造と機能の両面からその治療効果を明らかにする。
本年度は正常眼圧緑内障モデル動物に対する既存薬の投与実験を行い、OCT や多局所網膜電位を用いることにより、その治療効果を同一眼において非侵襲的かつ経時的に確認している。
一方、網膜神経節細胞（RGC）から特異的に神経栄養因子受容体TrkB が欠損するマウス（TrkB ckit CKO）を用いた視神経外傷モデルを作成し、野生型マウスとの比較を行なっている。すでに逆行性ラベリングやヘマトキシリン・エオジン染色後の組織切片を用いて、TrkB ckit CKOマウスにおける強いRGC変性を確認済みである。さらに現在はTrkBがMullerグリア細胞から選択的に欠損するTrkB GFAP CKOを用いて、野生型マウスおよびTrkB ckit CKOマウスとの検討を開始している。これらの知見から細胞種特異的な神経保護メカニズムの解明を進める。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既存薬投与に関するデータ収集や論文投稿を進める一方で、TrkB遺伝子改変マウスを用いた視神経外傷に関する研究にも進展が見られるため。

Strategy for Future Research Activity

神経保護研究に関する論文作成を継続するとともに、視神経再生に関するテーマも進めていく予定である。

Causes of Carryover

研究経費の節約に努めた結果、わずかながらその成果が現れ、次年度使用額が生じたものである。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度経費に組み入れて、特に物品費として使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis. (2017)
  • Author(s): Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Nishigaki, A., Namekata, K., Harada, T.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 639 Pages: 82-87
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2016.12.057
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Targeting oxidative stress for treatment of glaucoma and optic neuritis. (2017)
  • Author(s): Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Harada, T.
  • Journal Title: Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume: 2017 Pages: 2817252
  • DOI: doi: 10.1155/2017/2817252
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dock3-NMDA receptor interaction as a target for glaucoma therapy. (2017)
  • Author(s): Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T.
  • Journal Title: Histology and Histopathology Volume: 32 Pages: 215-221
  • DOI: doi: 10.14670/HH-11-820
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Neuroprotection, growth factors and BDNF-TrkB signaling in retinal degeneration. (2016)
  • Author(s): Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 17 Pages: E1584
  • DOI: doi:10.3390/ijms17091584
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Caloric restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • Author(s): Guo, X., Kimura, A., Azuchi, Y., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Namekata, K., Harada, T.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 33950
  • DOI: doi: 10.1038/srep33950
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Dock8 deficiency suppresses microglial migration and neuroinflammation. (2016)
  • Author(s): Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • Organizer: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dietary restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • Author(s): Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • Organizer: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuroprotection and optic nerve regeneration for glaucoma therapy: contribution of oxidative stress in animal models of normal tension glaucoma (2016)
  • Author(s): Takayuki Harada, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada.
  • Organizer: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Overexpression of GLAST protects retinal ganglion cells following optic nerve injury. (2016)
  • Author(s): Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • Organizer: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ASK1 deficiency and valproic acid synergistically reduce demyelination and visual impairment in experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • Author(s): Yuriko Azuchi, Atsuko Kimura, Xiaoli Guo, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Magdalena Droztz, Chikako Harada, Atsuko Saito, Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada.
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] レニンーアンジオテンシン系は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経 変性を制御する (2016)
  • Author(s): 仙波賢太郎、行方和彦、郭 暁麗、原田知加子、原田高幸.
  • Organizer: 第120回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-04-07 – 2016-04-10
• [Remarks] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html
• [Remarks] Visual Research Porject
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/english/project/detail/retina.html