2017 Fiscal Year Research-status Report
P7C3のサ－チュイン遺伝子賦活化を介した神経保護作用と視神経疾患への応用
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16K11336
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| Research Institution | Osaka Medical College |
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Principal Investigator |
奥 英弘 大阪医科大学, 医学部, 准教授 (90177163)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小嶌 祥太 大阪医科大学, 医学部, 講師 (10388259)
小林 崇俊 大阪医科大学, 医学部, 講師 (10567093)
池田 恒彦 大阪医科大学, 医学部, 教授 (70222891)
高井 真司 大阪医科大学, 医学研究科, 教授 (80288703)
喜田 照代 大阪医科大学, 医学部, 講師 (90610105)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | P7C3 / rapamycin / mTOR / neuroinflammation |
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| Outline of Annual Research Achievements |
P7C3の神経保護作用をラット視神経挫滅モデルで検討した。P7C3はNAD合成の律速段階にあたるnicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT)を賦活化することで神経保護作用を発揮すると考えられている。NADはmTOR系を抑制し、またmTORはグリアを活性化してneuroinflammationを増強することが知られている。したがって、P7C3がneuroinflammationを軽減し、神経保護作用を発揮する可能性につき検討した。
神経保護作用に関しては、day 7で網膜神経節細胞密度を評価した。mTOR活性については、視神経でのリン酸化mTORの発現をimmunoblotで測定した。neuroinflammationは視神経挫滅部を免疫組織学的に評価し、さらにCD68、 MCP-1、 iNOS、 TNF-αの変化を生化学的に測定した。
その結果、P7C3とrapamycin投与群では、placebo群に比べ、網膜神経節細胞密度が有意に高く温存され、神経保護作用が認められた。挫滅部にはCD68陽性細胞の集積が見られたが、これらの細胞はTNF-αを発現しており、神経傷害的に作用していると考えられた。P7C3およびrapamycinはその集積を抑制した。さらにCD68、 MCP-1、 iNOS、 TNF-αの発現亢進も抑制された。挫滅後（day 7）の視神経では、コントロールに比較してリン酸化mTORの発現が有意に高く、mTOR系がneuroinflammationに関与していると考えられた。P7C3はrapamycin同様に、リン酸化mTORの発現を有意に抑制した。
以上の結果から、P7C3の作用としてneuroinflammation の抑制作用が期待され、その機序にmTOR系の抑制が関与していると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ計画通りに研究が進み、P7C3の新たな作用機序が確認され、上述した研究概要の原著化が終了している。
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| Strategy for Future Research Activity |
mTORはautophagyにも関与していることから、網膜神経節細胞レベルでのmTOR系の機能評価と、autophagy を介した神経保護作用について研究する。autophgyを介した神経保護作用が明らかになれば、P7C3の新たな作用機序と考えられる。
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| Causes of Carryover |
わずかな差額が生じているが、次年度使用計画に大きな影響はない。
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Research Products
(4 results)
