脱落乳歯歯髄幹細胞から分泌される新規活性物質による末梢感覚の制御機構の解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K11477
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 林 良憲 九州大学, 歯学研究院, 講師 (80582717)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 一次求心性神経 / 好中球 / カテプシンE

Outline of Annual Research Achievements

痛みにおける一次求心性神経の重要性の検討の解析の過程で新たなことが明らかとなった。
疼痛時において免疫細胞の一種である好中球が一次求心性神経に集積することが分かった。そこで痛みにおける好中球の関与が考えられることから、Ly6G抗体の投与により好中球を除去したマウスを作製したところ慢性痛が消失することが分かった。一次求心性神経において集積した好中球はエラスターゼを分泌して神経を活性化させていた。さらに、このエラスターゼはカテプシンEと呼ばれる酵素に依存的にエラスターゼを活性化していることが分かった。好中球のカテプシンEが本当に痛みに関与するか否かを検討した。野生型の好中球を活性化させた後に正常マウスに移植すると痛みを発症した一方で、カテプシンEを欠損した好中球を活性化させ正常マウスに移植しても痛みを発症しなかった。好中球エラスターゼの特異的阻害剤であるシベレスタットあるいはカテプシンEの脊髄腔内投与を行った動物では、活性化好中球依存的な痛みは有意に抑制された。最終的に好中球の活性化様式を検討したところ、TLR4受容体を介して好中球が活性化していることが明らかとなった。
本研究より、カテプシンE阻害剤が新たな鎮痛薬として作用する可能性を提示できた。特に好中球エラスターゼ阻害剤であるシベレスタットは既に厚労省より承認され 全身性炎症反応症候群に適用されていることから、痛みに対しての適用変化が非常に期待できると考えられる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

一次求心性神経を標的とした解析を行うことを予定していたが、実験過程で新たな痛みの発症メカニズムを見出すことができたため、当初計画していた内容に関連する論文として発表した。そのため当初予定していた研究が少々遅れている。

Strategy for Future Research Activity

関連する実験内容を終了することができたので、当初予定していた鎮痛候補物質の探索を行う。

Causes of Carryover

当該研究に関する論文を投稿中であるため、使用額の差額分は論文掲載費にあてることとする。

Research Products

• [Journal Article] Cathepsin E in neutrophils contributes to the generation of neuropathic pain in experimental autoimmune encephalomyelitis. (2019)
  • Author(s): Harada Y, Zhang J, Imari K, Yamasaki R, Ni J, Wu Z, Yamamoto K, Kira JI, Nakanishi H, Hayashi Y
  • Journal Title: Pain Volume: . Pages: In Press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pioneer Factor NeuroD1 Rearranges Transcriptional and Epigenetic Profiles to Execute Microglia-Neuron Conversion. (2019)
  • Author(s): Matsuda T, Irie T, Katsurabayashi S*, Hayashi Y*, Nagai T, Hamazaki N, Adefuin AMD, Miura F, Ito T, Kimura H, Shirahige K, Takeda T, Iwasaki K, Imamura T, Nakashima K
  • Journal Title: Neuron Volume: 101 Pages: 472-485
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Increased expression and altered subcellular distribution of cathepsin B in microglia induce cognitive impairment through oxidative stress and inflammatory response in mice. (2018)
  • Author(s): Ni J, Wu Z, Stoka V, Meng J, Hayashi Y, Peters C, Qing H, Turk V, Nakanishi H. Increased expression and altered subcellular distribution of cathepsin B in microglia induce cognitive impairment through oxidative stress and inflammatory response in mice
  • Journal Title: Aging Cell Volume: . Pages: e12856
  • DOI: 10.1111/acel.12856
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Novel Autoantibody against Plexin D1 in Patients with Neuropathic Pain. (2018)
  • Author(s): Fujii T, Yamasaki R, Iinuma K, Tsuchimoto D, Hayashi Y, Saitoh BY, Matsushita T, Kido MA, Aishima S, Nakanishi H, Nakabeppu Y, Kira JI.
  • Journal Title: Annals of Neurology Volume: 84 Pages: 208-224
  • DOI: 10.1002/ana.25279
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] カテプシンE依存的に好中球で産生されるエラスターゼが実験的自己免疫性脳脊髄炎で生じる痛みに関与する (2019)
  • Author(s): 原田ゆか、中西 博、林 良憲
  • Organizer: 第92回日本薬理学会
• [Presentation] 脊髄ミクログリアBKチャネルの神経障害性疼痛における役割 (2019)
  • Author(s): 佐藤 泰司、諸橋 徹、林 良憲、板倉 沙也子、川口 慎憲、中西 博、メレディス アンドレア、石塚 俊晶
  • Organizer: 第92回日本薬理学会
• [Presentation] 実験的自己免疫性脳脊髄炎におけるカテプシンEがもたらす免疫感覚異常 (2018)
  • Author(s): 林 良憲
  • Organizer: 第2回感覚免疫学研究会
  • Invited
• [Presentation] 実験的自己免疫性脳脊髄炎に伴う痛みはDRGに集積した好中球で発現誘導されるカテプシンEによって生じる (2018)
  • Author(s): 原田ゆか、中西 博、林 良憲
  • Organizer: 第40回日本疼痛学会
• [Presentation] Neural stem cell-specific Itpa knockout mouse as a model of human ITPA deficiency (2018)
  • Author(s): Tsuchimoto D, Koga Y, Hayashi Y, Abolhassani N, Yoneshima Y, Nakanishi H, Nakabeppu Y
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Neural stem cell-specific Itpa knockout mouse as a model of human epileptic encephalopathy caused by ITPA deficiency (2018)
  • Author(s): Tsuchimoto D, Koga Y, Hayashi Y, Abolhassani N, Yoneshima Y, Nakanishi H, Nakabeppu Y
  • Organizer: The Joint Symposium of the 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences and the 28th Hot Spring Harbor International Symposium