2016 Fiscal Year Research-status Report
イメージング技術を駆使した炎症性骨破壊と修復過程の評価―治療薬開発を目指して―
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16K11486
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| Research Institution | Ohu University |
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Principal Investigator |
鈴木 恵子 奥羽大学, 歯学部, 教授 (50119187)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 病的骨吸収 / イメージング / ビスホスホネート / アントシアニン / 抗酸化作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢社会である我が国において、要介護の大きな原因となっているロコモティブシンドロームを効果的に予防・治療するために、炎症性骨破壊の発症メカニズム解明と治療薬開発を目的として研究を行っている。骨破壊を起こす唯一の細胞種である破骨細胞は、造血幹細胞に由来し、活性調節因子およびその受容体を免疫・炎症に関与するその他の造血系細胞と共有するため，炎症性骨破壊の病態は極めて複雑である。このように複数の細胞種が相互に関連する病的骨破壊機構を解明するために、生きたままの動物でバイオイメージング手法を用いて研究を行った。
その結果、炎症性骨破壊モデルマウスに全身投与した破骨細胞前駆細胞が、起炎物質投与3日後に炎症部位に観察され、5日後には、同部位に骨破壊が起こることが示された。また、イメージング実験終了後に採取した頭蓋冠組織を解析した結果、ドナー由来の細胞が炎症局所でTRAP陽性細胞に分化して吸収窩が形成されることが示された。すなわち、全身循環中に存在する破骨細胞前駆細胞が炎症部位で産生される何らかの分子からの情報を感知して、同部位に遊走して重篤な骨破壊を惹き起こすと考えられる。また、共同開発中の新規ビスホスホネートを骨破壊モデルマウスに投与したところ、破骨細胞前駆細胞の遊走および骨破壊反応が完全に抑制されたことから、病的骨破壊治療薬としての有用性が示された。
さらに、我々の従来の研究で骨保護作用が確認されている植物由来成分アントシアニンの作用機序および吸収性骨代謝疾患治療効果について検討した。その結果、培養骨芽細胞においてNFｋBの核移行を阻害することにより石灰化を促進すること、RANKL全身投与により作製した骨粗鬆症モデルマウスに一定期間前投与することで骨密度改善作用がみられたことから、吸収性骨代謝疾患の発症予防に役立つ可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
共同開発中の新規ビスホスホネートおよび植物由来成分であるアントシアニンはいずれも強い抗酸化作用を有するという共通点がある。一方、骨粗鬆症や歯周病での炎症性骨破壊などでは、抗酸化物質の働きにより病態が改善されることが予想される。我々は、このような観点から治療薬開発を目指して研究を進めているが、本研究計画で申請した「イメージング技術」を応用することで、学内および学外（他大学、研究施設）との共同研究により、おおむね良好な結果を得ることができた。今後、少しでも早期に臨床応用することを念頭におき、特に歯科疾患での局所適用の有用性についての検討を展開する道筋がみえてきた。
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| Strategy for Future Research Activity |
共同開発中の新規ビスホスホネートについて、培養骨芽細胞様細胞および頭蓋冠器官培養を用いた研究を行ったところ、骨吸収を抑制する作用だけでなく、他のビスホスホネートには見られない骨形成促進作用および強い抗炎症作用を有することが示された。
そこで、有効であり、かつ顎骨壊死などの副作用が少ない骨欠損治療薬としての歯科臨床応用を目指して、以下の実験系を使用して研究を継続する。
１）ラット頭蓋冠に作製した骨欠損部位に新規ビスホスホネートを局所適用した後、経時的にマイクロCTスキャンによる骨形態計測を行う。さらに欠損部組織標本について免疫染色法、蛍光ラベリング法などによる観察および解析を行い、十分な修復効果があるかどうかについて検討する。
２）口腔内に検出されるグラム陰性菌 (P. intermedia, P. gingivalis), グラム陽性菌(S.mutans 109c, S. gordonii challis) の生菌および死菌をマウスの頭蓋骨膜下に投与することにより、炎症性骨破壊モデルを作製する。このマウスに新規ビスホスホネートを投与した結果みられる骨吸収抑制およびその後の修復促進過程について、マイクロCTによる骨形態計測、組織標本の免疫染色法による観察を行うとともに、病変部位における炎症性サイトカインや骨代謝マーカーの遺伝子およびタンパクレベルでの発現解析を行う。
３）吸収性骨疾患の治療に広く用いられているビスホスホネートの重大な副作用である顎骨壊死発症における炎症反応の関与について解明する。さらに、抗炎症作用を有する新規ビスホスホネート投与の影響について、抗酸化作用に着目して検討する。
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| Causes of Carryover |
国際学会に参加しなかったため、旅費が少なかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究を継続するにあたり、必要となる消耗品を購入する。
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[Presentation] A Novel Bisphosphonate Regulates Osteoclastogenesis, Osteogenesis, and Adipogenesis2017
Author(s)
Takizawa A, Chiba M, Ota T, Yasuda M, Suzuki K, Shinoda H, Igarashi K
Organizer
2017 IADR/AADR/CADR
Place of Presentation
San Francisco, Calif., USA.
Year and Date
2017-03-22 – 2017-03-25
Int'l Joint Research
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