2016 Fiscal Year Research-status Report
窒素含有ビスフォスフォネートの炎症壊死作用：リン酸トランスポーターの関与
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16K11672
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
遠藤 康男 東北大学, 歯学研究科, 教育研究支援者 (50005039)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | bisphosphonate / 骨吸収抑制薬 / 副作用 / 顎骨壊死 / 炎症 / リン酸トランスポーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1．Bisphosphonate (BPs) には窒素含有BPs(N-BPs)と窒素非含有BPs(non-N-BPs)がある．N-BPsの炎症壊死作用が顎骨壊死として臨床的に大きな問題となっている．私達は，N-BPsはリン酸トランスポーターの SLC20 とSLC34を介して細胞内に取り込まれ，non-N-BPsのetidronate (Eti)とclodronate (Clo)はこれを抑制してN-BPsの炎症壊死作用を抑制する事を発見し，研究を行っている．SLC20 とSLC34 には複数のメンバーがある．Til はEti・Clo とは構造が大きく異なるnon-N-BPである．本研究では N-BPsの炎症作用に対するTilの効果を薬理学的に調べ，以下がわかった．Eti と Clo は複数のリン酸トランスポーターに非選択的に作用するが，Til は分子量の大きな N-BPs を輸送するリン酸トランスポーターのみに作用する．この成果を論文として発表した．
2．BPs と構造が類似する いくつかの phosphonocarboxylates が リン酸トランスポーターを介するN-BPsの細胞内取り込みを抑制してN-BPsの炎症壊死作用を抑制することを論文として発表した．
3．EtiとClo が痛みの伝達物質であるグルタミン酸の神経小胞内への取り込みを抑制して鎮痛効果を発揮するすることを薬理学的実験で示し，論文として発表した．
4．N-BPsによる顎骨壊死の治療と予防にEtiが有効であることを示す臨床成績を得て，論文として発表した
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
私たちはnon-N-BPsの etidronateとclodronateが骨吸収抑制作用とは関連しない鎮痛効果を示すことを報告している．本科研費の研究計画には入れていなかったが，予定外の成果として，etidronateとclodronateの鎮痛作用を発揮する機序の一端を明らかにすることができた．痛みの伝達物質であるグルタミン酸の神経小胞内への取り込みに関わるトランスポーターはリン酸トランスポーターfamilyのSLC17に属することが岡山大学の森山らにより報告されている．私たちは，etidronateとclodronateが，SLC17トランスポーターを抑制して鎮痛効果を発揮するすることを薬理学的実験で示すことができた (上述研究実績3)．
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| Strategy for Future Research Activity |
1．LPS受容体のTLR4の発現に対するN-BPsの効果
2．Phosphonocarboxylatesの骨吸収抑制作用
3．炎症性サイトカインに対するN-BPsの効果：(i) N-BPs単回投与の効果，(ii) N-BP反復投与の効果
4．N―BPsの投与方法の検討 (iontophoresisなど)
5．Etidronateとclodronateの鎮痛作用の機序の詳細
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| Causes of Carryover |
使用したマウスの数が少なくて済んだ．
学会発表はせずに，論文作成に専念した．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
マウスと試薬の購入の予定
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[Journal Article] Pulmonary platelet accumulation induced by catecholamines: its involvement in lipopolysaccharide-induced anaphylaxis-like shock.2017
Author(s)
Yu Z, Saito H, Otsuka H, Shikama Y, Funayama H, Sakai M, Murai S, Nakamura M, Yokochi T, Takada H, Sugawara S, Endo Y.
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Journal Title
International Immunopharmacol
Volume: 43
Pages: 40-52
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A strategy against the osteonecrosis of the jaw associated with nitrogen-containing bisphosphonates (N-BPs): attempts to replace N-BPs with the non-N-BP etidronate.2016
Author(s)
Oizumi T, Yamaguchi K, Sato K, Takahashi M, Yoshimura G, Ohtsuru H, Tsuchiya M, Hagiwara Y, Itoi E, Sugawara S, Takahashi T, Endo Y.
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Journal Title
Biol Pharm Bull
Volume: 39
Pages: 1549-1554
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Analgesic Effects of 1st Generation Anti-Histamines in Mice.2016
Author(s)
Takahashi M, Shima K, Tsuchiya M, Hagiwara Y, Mizoguchi H, Sakurada S, Sugawara S, Fujita T, Tadano T, Watanabe M, Fukumoto S, Endo Y.
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Journal Title
Biol Pharm Bull
Volume: 39
Pages: 620-624
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
