2017 Fiscal Year Research-status Report
EGFRシグナル阻害作用をもつ天然由来成分を応用した口腔癌治療薬の開発
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16K11707
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| Research Institution | Kanagawa Dental College |
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Principal Investigator |
前畑 洋次郎 神奈川歯科大学, 大学院歯学研究科, 特任講師 (80410009)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
畑 隆一郎 神奈川歯科大学, 大学院歯学研究科, 特任教授 (10014276)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | CXCL14/BRAk / 口腔癌 / 口腔癌細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，EGFRシグナル阻害作用をもつ脂肪酸アセトゲニン（AA）の口腔癌における多段階癌抑制因子であるCXCL14/BRAKの発現促進作用を検討し，口腔癌治療薬に応用するための機序や有用性の検討を目的に研究を行った。その結果，AAのBRAK発現促進作用に有意差が認められ無かったため，より効率的なBRAK発現促進機構の解明と促進物質のスクリーニングに主眼をおき研究を行った。昨年度までの研究では，種々のBRAK発現レベルを持つ口腔癌細胞および口腔癌幹細胞を用いて，BRAKの発現レベルと幹細胞因子の発現レベルの関係について検討した。その結果，口腔癌細胞株であるHSC-3MOCK 細胞および，BRAKの強制発現細胞であるHSC-3-BRAK細胞を種々の細胞密度で培養し，遺伝子の発現をRT-PC法で検討したところHSC-3-BRAK細胞では癌幹細胞マーカーCD44v3, CD44v6, CD44v9および幹細胞因子NANOG,KLF4,OCT4の遺伝子発現が低下していた。一方，正常細胞でも発現しているCD44standardの発現レベルには差が認められなかった。さらに正常細胞としてiPS細胞と比較したところ，NANOG,KLF4,OCT4は高発現していたが，CD44v3, CD44v6, CD44v9の発現はほぼ検出されなかった。これらの結果から，HSC-3細胞においてBRAKの発現は癌細胞の癌幹細胞因子，幹細胞因子の発現を抑制ないし癌幹細胞の数を減少させている可能性が考えられた。平成30年度は，口腔癌細胞および口腔癌幹細胞におけるより詳細なBRAK発現機構の解明とその機序を応用した促進物質のスクリーニングを進めていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
これまでの研究結果から，口腔癌幹細胞の転移・細胞増殖能にCXCL14/BRAKの発現が関与する事が明らかになり，分化した口腔癌細胞のみでなく, より効果的な口腔癌幹細胞へのアプローチが有用であると考えた。そこで，現在は口腔癌幹細胞におけるBRAK発現促進機構および癌進展抑制機構の解明と発現抑制物質のスクリーニングに主眼を置き検討を行っている。当初の研究計画を修正する必要があるため「やや遅れている」と評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究結果から，口腔癌抑制性ケモカインであるCXCL14/BRAKの発現上昇は，癌細胞の癌幹細胞因子，幹細胞因子の発現を抑制および癌幹細胞の数を減少させている可能性が示されている。そこで，平成30年度はBRAKの発現制御機構のより詳しい解明と，その機構を応用した発現促進物質のスクリーニングを行う予定である。その後，同物質を加えた飲料水をマウスに与え，移植癌細胞におけるBRAKの発現促進を確認すると共に移植癌組織の増殖・転移抑制作用を解明する。また，最終的にこれらの結果をまとめ研究成果の発表を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
昨年度までの研究結果から，当初の研究計画で用いる予定であったEGFRシグナル阻害作用をもつ脂肪酸アセトゲニンの口腔癌における多段階癌抑制因子であるCXCL14/BRAKの発現促進作用を検討したところ，その作用に有意差が認められなかった。そのため，平成29年度より新たなEGFRシグナル阻害作用をもつ天然由来成分の応用を検討してきた。その過程で並行して進めていたBRAKによる腫瘍制御機構の研究で，口腔癌幹細胞の転移・細胞増殖能にBRAKの発現が関与する事が示唆される知見を得た。この結果から，分化した口腔癌細胞のみでなく，より効果的な口腔癌幹細胞へのアプローチが有用であると考えた。そこで，平成29年度に経費を前倒し申請・使用し，口腔癌細胞におけるBRAK発現制御機構の検討を行った。平成30年度は昨年度に購入した抗体等の試薬を継続して使用するため，研究の遂行に問題は無いと考えられる。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] TRPM5 mediates acidic extracellular pH signaling and TRPM5 inhibition reduces spontaneous metastasis in mouse B16-BL6 melanoma cells.2017
Author(s)
Maeda T, Suzuki A, Koga K, Miyamoto C, Maehata Y, Ozawa S, Ikoma T, Hata R-I, Nagashima Y, Nabeshima K, Miyazaki K, Kato Y
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8(45)
Pages: 78312-78326
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Therapeutic ultrasound prevents delayed healing of socket, possibly BRONJ humorally2017
Author(s)
Hidaka K, Miyamoto C, Wada-Takahashi1 S, Kawamata R,Kawata A, Maehata Y, Saita M, Sato T, Watabe H, Tani-Ishii N, Takahashi S-S, Hamada N, Deguchi S, Mikuni-Takagaki Y
Organizer
CED-IADR/NOF Oral Health Research Congress 2017
Int'l Joint Research
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