Elucidation of lymph node metastasis inhibition mechanism of oral cancer targeting sphingomyelin synthetase

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16K11710
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Surgical dentistry
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: MATSUMOTO Goichi 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (60199867)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: スフィンゴミエリン合成酵素 / スフィンゴミエリン / 骨粗しょう症 / 骨芽細胞 / BMP2

Outline of Final Research Achievements

We analyzed the phenotype of a conditional knockout mouse, which was generated by mating a Sp7 promoter-driven Cre-expressing mouse with an SMS1-floxed SMS2-deficient mouse (Sp7-Cre;SMS1f/f;SMS2-/- mouse). When we compared control mice, we found that although cartilage formation is normal, Sp7-Cre;SMS1f/f;SMS2-/-mice showed reduced trabecular and cortical bone mass, had lower bone mineral density, and had a slower mineral apposition rate. We have used a tamoxifen-inducible knockout system in vitro to show that SMS1 plays an important role in osteoblast differentiation and mineralization. We cultured osteoblasts derived from SMS1-CreERT2;SMS2-/- mice. We observed impaired differentiation of these cells in response to Smad1/5/8 and p38 that were induced by BMP2. SMS1 acts as an endogenous signaling component necessary for bone formation.

Free Research Field

口腔外科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

スフィンゴミエリンは細胞膜の重要な構成成分で、脂質マイクロドメインと呼ばれるコレステロールに富む領域を形成する。脂質マイクロドメインには増殖因子受容体や細胞内シグナル伝達分子などが局在し様々な細胞生理活性に関与している。SMの合成を触媒するスフィンゴミエリン合成酵素にはSMS1とSMS2があるが、その生理的な機能については十分に解明されていない。本研究においてSMS1が骨芽細胞の分化に重要な役割を担い、SMS1が欠損していると、ヒトにおける骨粗しょう症と同様の症状を示すことを明らかにした。これはSMS1を標的とした骨粗しょう症に対する新たな治療戦略を提案できる可能性が示された。