NR4A1を標的とした薬物性歯肉増殖症の新しい治療法開発のための基礎研究

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K11830
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 松田 真司 広島大学, 病院(歯), 病院助教 (30611321)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加治屋 幹人 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 助教 (00633041) ; 藤田 剛 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 准教授 (80379883)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 薬物性歯肉増殖症 / NR4A1

Outline of Annual Research Achievements

平成28年度までに免疫抑制薬シクロスポリン（CsA)に誘導される歯肉増殖症にTGF-betaの抑制因子であるNR4A1が関与していることを解明した。CsAの投与でNR4A1の発現を抑制し、その結果TGFシグナルが過剰になりコラーゲン産生を促進しているものであった。その結果をもとに、NR4A1のノックアウトマウスを用いて歯肉増殖の発症の有無を確認したところ、野生型と比較して、顕著に歯肉の肥厚が確認された。次にin vitroでCsAがどのようにNR4A1を抑制しているか詳細に検討を行った。CsAの免疫抑制作用の標的分子であるNFATが関与していると仮定した。歯肉線維芽細胞にTGF-betaを作用させたところ、NR4A1の発現は有意に上昇させたが、CsAでその発現は抑えられた。さらにTGF-betaを歯肉線維芽細胞に作用させると、NFATの核内での発現上昇が認められ、その発現はCsAで抑制された。さらに、歯肉線維芽細胞でNFATc3のsi-RNAの導入でTGF-betaに誘導される、NR4A1の発現の上昇は抑制された。以上の結果から、CsAのNFATc3の機能制御がNR4A1の発現を抑制し、結果として、コラーゲンの産生を過剰にしている可能性を示唆した。平成30年度では、治療薬の開発に向けて研究を進めていく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CsAによって誘導される歯肉増殖症のメカニズムの一端が明らかになった。治療薬開発に向けて順調に進んでいると考える。

Strategy for Future Research Activity

これまでに明らかになったメカニズムを基に、治療薬開発を目指す。薬剤スクリーニングを用いて、これまでに既知の薬剤を用いて、歯肉増殖症に有効な薬剤を探索する。さらに、同様のメカニズムに着目し、そのほかの薬剤で誘導される歯肉増殖症のメカニズム解明も行う予定である。

Causes of Carryover

試薬の購入等で必要最小限の金額で購入を行った。端数が161円となってしまったが、その金額で必要なものの購入は今年度内では予定はなかったため、次年度使用額が生じている。