2018 Fiscal Year Annual Research Report
Research to develop new therapy targeting NR4A1 for drug-induced gingival overgrowth
| Project/Area Number |
16K11830
|
|---|
| Research Institution | Hiroshima University |
|---|
Principal Investigator |
松田 真司 広島大学, 病院(歯), 病院助教 (30611321)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加治屋 幹人 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 助教 (00633041)
藤田 剛 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 准教授 (80379883)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 薬物性歯肉増殖症 / NR4A1 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
薬物性歯肉増殖症はシクロスポリン、フェニトイン、カルシウム拮抗薬の副作用で歯肉肥厚を特徴とする歯周疾患である。歯肉増殖症の治療法は薬剤の変更や中止であるが、コントロール良好な薬剤の変更は患者にとって負担が大きい。薬剤の変更を必要としない、治療法の開発が望まれている。治療法開発のためには詳細なメカニズムの解明が不可欠である。当研究室でこれまでにシクロスポリン誘導性歯肉増殖症マウスモデルを開発した。近年、全身組織の線維化の疾患は、NR4A1の機能不全がTGF-bのシグナルを抑制できず、コラーゲン産生が亢進していることが原因であることが明らかになった。本マウスモデルを使用し、NR4A1の役割を詳細に検討した。シクロスポリンの投与により、NR4A1のmRNA発現は減少していた。また本モデルの歯肉増殖はNR4A1のアゴニストであるシトスポロンBの事前投与で抑制した。さらに、NR4A1のノックアウトマウスでは野生型マウスと比較して、歯周炎の発症のみで歯肉の肥厚を確認できた。さらに、どのようにシクロスポリンがNR4A1の発現を抑制しているか検討したところ、歯肉線維芽細胞にTGF-bを作用させることで、NR4A1のmRNA発現は上昇し、シクロスポリンの前投与でそれは抑制された。一方でコラーゲンの発現はさらに増強していた。シクロスポリンによるNR4A1の発現に、NFATc3の脱リン酸化を介しており、シクロスポリンによってそれが抑制された結果NR4A1の発現が抑制されることまで明らかにした。以上の結果は、ニフェジピンやフェニトインにも同様のメカニズムの可能性があり、将来性がある。さらにはNR4A1を標的とした治療法開発にも繋がる可能性のある意義ある結果となった。
|
