臨床試験で競合リスクに相関がある場合の新たな治療効果判定方法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K12400
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 赤澤 宏平 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (10175771)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 生存時間解析 / 無再発時間 / 競合リスク / 複合エンドポイント / ハザードモデル / モンテカルロシミュレーション

Outline of Annual Research Achievements

研究実績の概要
臨床試験の評価尺度として、Time-to-Event データ（ある時点から注目するイベントが発生するまでの時間）がしばしば用いられる。また、Time-to-Event データの統計解析では、追跡不能または研究終了によるイベント発生の観察不能の打ち切り例を含む。本研究の目的は、以下の実用上の問題点を生存時間解析の統計理論とモンテカルロ・シミュレーションにより解決することである。
(1)特定の死因の症例をイベント発生例、他の死因の症例を打ち切り例とした競合リスクが存在する場合でのログランク検定の性能（サイズ（第Ⅰ種の過誤の大きさ）、検出力など）の評価
(2)主要評価尺度として、複数のイベントのどれかが発生すればイベントありとする複合エンドポイントの場合のログランク検定、比例ハザードモデル解析の問題点の洗い出しとその解決策
(3)主要評価尺度を無再発期間、副次評価尺度を生存期間に設定した場合、無再発期間が真の評価尺度である生存期間の代理評価尺度になりうるか否かの検討

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度は、本研究に関連のある学術論文の精査と臨床試験・疫学データ解析から得られるTime-to-Eventの性質の探索を行った。
１．臨床試験や疫学のデータの詳細な解析によるTime-to-Eventの性質の発掘
すでに解析結果が公表されている臨床試験や疫学研究のデータを用いた。具体的には、乳癌関連の無作為化比較試験のデータ（Plos One 2015, Dec 3;10(12)）や日本胃癌学会の胃癌登録事業で集積された13万人のデータ（Annals of Oncology 2014, 25(6)）を用いて、代理変数、競合リスク、複合リスクの性質を検討した。無再発期間と生存時間との相関、無病期間と生存期間との相関、打ち切り例の発生の独立性の検討、死因の精査を実データに基づき検討した。
２．学術論文等の調査によるTime-to-Eventの性質の発掘
臨床試験の文献を綿密に調査してTime-to-Event解析の問題点の洗い出しを行った。乳癌関連の臨床試験論文を12編(Lancet, New England journal of Medicine, Plos One, Breast Cancer)と糖尿病関連の臨床試験論文8編(Diabetes, Lancet, JAMA)を研究の対象とした。また、バイオ統計学の専門雑誌と臨床試験の統計理論の専門書等から、生存時間解析の手法、既存の関連プログラミング手法、解析上の問題点とその解決策について情報を収集した。具体的には、Stat Med 2010, 29 1724-34, Dejardin, D. et.al., Stat Med 2013, 32 4609-23, Lin, CY and Halabi, S., Circulation 2016, 133:601-9, Austin, PC. et al,を抄読して、Progressive multi-stateモデルの構築、パラメータ推定法、Frailityモデルの導入、競合リスクが存在する場合の生存時間解析の留意点等を確認した。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度以降では、無再発期間が生存期間の代理評価尺度といえるか否かの理論的アプローチとシミュレーションによる検証を行う予定である。
無再発期間と生存期間の同時確率分布モデルを、臨床試験や疫学データから得られた性質を加味しながら既存の論文で示されているモデルに基づき構築する。モデル構築に際しては、無再発、再発、死亡の３つの状態の相互関係について検討する。相互関係に基づく同時確率分布の理論的な検討は、本研究では実臨床試験データに合わせて症例が不均一な場合を想定したモデルの構築を考える。
さらには、本研究で開発された２つの評価尺度（無再発期間と生存期間）の同時確率分布と相関係数、その他の推定値が、対応する理論値や真値とどれくらい近いのかを調べるためにモンテカルロシミュレーションを行う。２つの評価尺度の相関の強さから代理変数の実用上の定義を検討する。シミュレーションには高度なプログラミング能力を必要とするので、そのプログラム作成はソフトウエア会社に委託するか、技術に関して高度な知識の提供を受けることとする。シミュレーションで設定する条件は癌や糖尿病等の臨床試験で想定される条件とする。

Research Products

• [Journal Article] Re-evaluating Cut-off Points for the Expansion of Deceased Donor Criteria for Kidney Transplantation in Japan. (2017)
  • Author(s): Nakagawa.Y, Ikeda.M, Ando.T, Tasaki.M, Saito.K,Takahashi.K, Aikawa.A, Kikuchi.M, Akazawa.K, Tomita.Y.
  • Journal Title: Transplantation Proceedings Volume: 49(1) Pages: 10～15
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comparison of Number Versus Ratio of Positive Lymph Nodes in the Assessment of Lymph Node Status in Extrahepatic Cholangiocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Sakata J, Wakai T, Matsuda Y, Ohashi T, Hirose Y, Ichikawa H, Kobayashi T, Minagawa M, Kosugi S, Koyama Y, Akazawa K, Ajioka Y.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 23(1) Pages: 225～234
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nomogram for 5-year relapse-free survival of a patient with advanced gastric cancer after surgery. (2016)
  • Author(s): Muneoka Y, Akazawa K, Ishikawa T, Ichikawa H, Nashimoto A, Yabusaki H, Tanaka N, Kosugi SI, Wakai T.
  • Journal Title: Int J Surg. Volume: 35 Pages: 153～159
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Body mass index and menopausal disorders during menopause affect vasomotor symptoms of postmenopausal Japanese breast cancer patients treated with anastrozole: a prospective multicenter cohort study of patient-reported outcomes. (2016)
  • Author(s): Tane K, Egawa C, Takao S, Yamagami K, Miyashita M, Baba M, Ichii S, Konishi M, Kikawa Y, Minohata J, Okuno T, Miyauchi K, Wakita K, Suwa H, Hashimoto T, Nishino M, Matsumoto T, Hidaka T, Konishi Y, Sakoda Y, Miya A, Kishimoto M, Nishikawa H, Kono S, Kokufu I, Sakita I, Kitatsuji K, Oh K, Akazawa K, Miyoshi Y.
  • Journal Title: Breast Cancer. Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effects of neoadjuvant chemotherapy with or without zoledronic acid on pathological response: A meta-analysis of randomised trials. (2016)
  • Author(s): Kroep JR, Charehbili A, Coleman RE, Aft RL, Hasegawa Y, Winter MC, Weilbaecher K, Akazawa K, Hinsley S, Putter H, Liefers GJ, Nortier JW, Kohno N.
  • Journal Title: Eur J Cancer Volume: 54 Pages: 57～63
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Utility of comprehensive genomic sequencing for detecting HER2-positive colorectal cancer (2016)
  • Author(s): Shimada Y, Yagi R , Kameyama H , Nagahashi M, Ichikawa H, Tajima Y , Okamura T , Nakano M, Nakano M, Sato Y , Matsuzawa T , Sakata J, Kobayashi T, Nogami H, Maruyama S, Takii Y , Kawasaki T , Homma K, Izutsu H, Kodama K, Jennifer E. Ring, Alexei Protopopov , Stephen Lyle, Okuda S, Akazawa K, Wakai T
  • Journal Title: Human PATHOLOGY Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lobectomy and limited resection in small-sized peripheral nonsmall cell lung cancer (2016)
  • Author(s): Koike T , Koike T, Sato S , Hashimoto T , Aoki T , Yoshiya K , Yamato Y , Watanabe T , Akazawa K , Toyabe S , Tsuchida M ; for the Niigata Chest Surgery Research Group
  • Journal Title: Journal of Thoracic Disease. Volume: 8(11) Pages: 3265～3274
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant