一過性ストレスによる認知症の発症リスクと難溶性蛋白質の蓄積の相関性

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K13054
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 大滝 博和 昭和大学, 医学部, 講師 (20349062)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 神経変性疾患 / 認知学習機能 / 加齢 / 老化 / Pin1 / 脳血流量

Outline of Annual Research Achievements

本邦は急激な高齢化社会を迎えアルツハイマー病（AD）などの認知症の患者も増加の一途をたどっている。しかしながらAD に至る原因の解明はいまだ進んでいない。申請者は細胞死に至らない軽度の脳虚血刺激においても脳内にリポフスチン様自家蛍光物質が増加することを認め、「ストレスなどにより引き起こされる脳循環障害がAD などの起因のひとつではないか」と仮説を立てた。この仮説を明らかにするために短時間脳虚血ストレスもしくは緊張性ストレスをマウスに負荷し①認知学習機能に影響するか？②脳内の難溶性蓄積物質が増加するか？③認知学習機能と難溶性脳内蓄積物質の関連は？の３点を明らかにするために計画された。当該年度は、加齢性の認知機能障害を生じると報告のあるPin1遺伝子欠損（KO）マウスの脳の容積をMRIにより経時的に計測し脳の萎縮などが生じるのかを調べた。その結果、Pin1 KOマウスは野生型マウスに比べ脳の容積が有意に2%程度小さいことが明らかとなった。この変化は加齢により違いを示さず、比較的、若年齢からも認められており発生学的異常に基づく変化である可能性を示した。さらに、脳の前額面の面積から、脳のどの領域に違いがあるか調べたところ海馬の認められるbregmaの-2.0mmから後頭部にかけては有意な違いを認めなかったが、-1.0mmから前頭葉にかけて小さいことが明らかとなり海馬領域の萎縮は少ない可能性が見出された。今後、脳虚血による脳血流の修飾が脳のサイズに与える影響を調べ、脳内の不溶性タンパク質の蓄積などを検討する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ストレスなどによる脳循環障害を調べる前段階として、加齢性の認知機能障害を生じると報告のあるPin1遺伝子欠損（KO）マウスを用いて、脳の容積を最大18カ月間、2～3か月ごとにPin1 KOマウスと同コロニーから得た野生型マウスの前額断面をT2およびT1強調画像により測定した。我々の予備試験において11カ月齢のPin1 KOマウスは新規物質認知機能や水迷路試験において認知機能の異常が認められていたが、MRIによる解析によりPin1 KOマウスは野生型マウスに比べ脳の容積が2%程の有意に小さいことを認めた。しかし脳の容積は比較的若年齢からも認められておりこれまで報告されていた加齢変化というよりも発生学的な異常である可能性を示した。さらに、脳の前額面の面積から、脳のどの領域に違いがあるか調べたところ海馬の認められるbregmaの-2.0mmから後頭部にかけては有意な違いを認めなかったが、-1.0mmから前頭葉にかけて小さいことが明らかとなり海馬領域の萎縮は少ない可能性が見出された。

Strategy for Future Research Activity

今年度の研究により、本研究の基礎となる非脳虚血マウスの脳の容積が明らかにできた。今後、比較的軽度な虚血（細胞死を引き起こさない程度の前脳虚血）をマウスに負荷し脳の容積が修飾されるか調べる。さらに、脳内のリン酸化Tauの蓄積やグリア細胞の活性化などを明らかにしていく。

Causes of Carryover

当該年度の3月ごろに購入した物品費（約20万円ほど）の金額が未確定だったために清算を行っていなかった。その未払い物品のために未使用額が生じているが，実質、本年度の予算は予定通り使用できている。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成29年度に支払いが可能となった際は速やかに支払う。また、平成29年度は、脳虚血により誘導した脳低循環マウスの作成やその機能解析など計画通りに実施する。

Research Products

• [Journal Article] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide promotes eccrine gland sweat secretion. (2017)
  • Author(s): Sasaki S, Watanabe J, Ohtaki H, Matsumoto M, Murai N, Nakamachi T, Hannibal J, Fahrenkrug J, Hashimoto H, Watanabe H, Sueki H, Honda K, Miyazaki A, Shioda S.
  • Journal Title: Br J Dermatol. Volume: 176 Pages: 413-422
  • DOI: 10.1111/bjd.14885.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of the autonomic nervous system in the tumor micro-environment and its therapeutic potential. (2017)
  • Author(s): Xu Z, Shioda S, Jinushi M, Kawakami Y, Ohtaki H, Wang S, Zhao X, Liu Y, Zhou D, Guo Y.
  • Journal Title: Curr Pharm Des. Volume: 未定 Pages: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) is involved in adult mouse hippocampal neurogenesis after stroke. (2016)
  • Author(s): Matsumoto M, Nakamachi T, Watanabe J, Sugiyama K, Ohtaki H, Murai N, Sasaki S, Xu Z, Hashimoto H, Seki T, Miyazaki A, Shioda S.
  • Journal Title: J Mol Neurosci. Volume: 59 Pages: 270-279
  • DOI: 10.1007/s12031-016-0731-x.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] マクロファージ調節を介したヒト骨髄間葉系幹細胞による炎症抑制作用 (2016)
  • Author(s): 大滝博和
  • Journal Title: Bio Clinica Volume: 31 Pages: 63-68
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Oral rehydration solution (OS-1) improves thermoregulation in a mouse heatstroke model. (2016)
  • Author(s): Miyamoto K, Ohtaki H, Takayasu H, Maeda A, Sasaki J, Honda K, Hayashi M, Dohi K.
  • Journal Title: Crit Care Med. Volume: 44 Pages: 402
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 腎内血管内皮の多様性の検討：低真空SEMによる腎生検パラフィン切片の三次元的解析． (2017)
  • Author(s): 本田一穂，南雲 佑，種田積子，舟橋久幸，大滝博和，澤 智華，渡邊 潤，瀧本雅文，小田秀明，新田孝作，大塚成人．
  • Organizer: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 長崎大学坂本キャンパス（長崎）
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [Presentation] 脊髄損傷マウスにおける慢性的なケモカインとその受容体の発現の変動． (2017)
  • Author(s): 矢倉一道，大滝博和，圓谷智海，佐藤 敦，渡邊 潤，宮本和幸，平泉 裕，本田一穂．
  • Organizer: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 長崎大学坂本キャンパス（長崎)
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [Presentation] MRIによるPin1遺伝子欠損マウスの脳の容量の解析． (2017)
  • Author(s): 大滝博和，渡邊 潤，矢倉一道，宮本和幸，土肥謙二，内田隆史，本田一穂．
  • Organizer: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 長崎大学坂本キャンパス（長崎)
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [Presentation] PACAP KOマウスにおける加齢に伴う脳内酸化傷害の増加と記憶学習行動の異常． (2017)
  • Author(s): 中町智哉，大滝博和，渡邊潤，松田恒平，塩田清二
  • Organizer: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 長崎大学坂本キャンパス（長崎)
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [Presentation] PACAP increases hematopoietic stem/progenitor cellar proliferation in murine bone marrow via nerve innervation. (2017)
  • Author(s): Ohtaki H.
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホールおよび長崎新聞文化ホール（長崎）
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-17
  • Invited
• [Presentation] Behavioral, Neuroanatomical, and DNA microarray Study after Neonatal and Adult Unilateral Brain Hemisuction Mice. (2016)
  • Author(s): Yoshikawa A, Nakamachi T, Ohtaki H, Izumizaki M.
  • Organizer: SFN2016
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (San Diego, CA, USA)
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Communication between microglia and hMSCs on CNS disease Communication between microglia and hMSCs on CNS disease. (2016)
  • Author(s): Ohtaki H
  • Organizer: Texas A &M Invited Seminar
  • Place of Presentation: Texas A & M Univ. IRM (Collage Station, TX, USA)
  • Year and Date: 2016-11-10
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エクリン汗腺におけるPACAPの汗分泌促進作用． (2016)
  • Author(s): 渡邊潤，佐々木駿，中町智哉，大滝博和，荒田悟，本田一穂，塩田清二．
  • Organizer: 第13回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 未来科学館（東京）
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-14
• [Book] Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide-PACAP, (Eds. Reglodi D and Tamas A) (2016)
  • Author(s): Ohtaki H and Shioda S.
  • Total Pages: 840(pp.671-690)
  • Publisher: Springer International Publishing