2017 Fiscal Year Annual Research Report
Molecularly targeted photodynamic therapy targeting cancer related mRNA G-quadruplex
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16K14042
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| Research Institution | Konan University |
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Principal Investigator |
三好 大輔 甲南大学, フロンティアサイエンス学部, 教授 (50388758)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川内 敬子 甲南大学, フロンティアサイエンス学部, 講師 (40434138)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | mRNA / 四重らせん構造 / 光線力学療法 / がん / リガンド / RAS / 活性酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
光線力学療法（PDT）は、低侵襲で高効率ながん治療法として注目されている。しかし、作用機序が不明なことや、正常細胞に対する副作用などの問題点も残されており、広範な医療応用の大きな障害となっている。そこで本研究では、これまでにない新規なPDTとして、分子標的型PDT（mtPDT)を世界に先駆けて提唱することを目的として検討を進めた。
具体的には、タンパク質を標的とすることが困難であることが知られている、NRASをコードするmRNAが形成する四重らせん構造（G4）を標的とした。まず、この四重らせん構造と選択的に結合できる光増感剤（PDTで用いられる光照射で活性酸素を発生させる化合物）を探索したところ、亜鉛を配位したアニオン性フタロシアニン（ZnAPC）が見いだされた。ZNPACとNRASG4の結合を確認し、さらに光照射によってNRASG4を選択的に切断できることが示された。
次に、NRASを高発現していることが知られているMCF-７細胞を用いて、ZnAPCの効果を検討したところ、標的としているNRAS mRNAとNRASタンパク質の発現を選択的に抑制できることが示された。さらに、光照射を行わない場合には、細胞毒性を示さないのに対して、光照射によりMCF-7細胞をほぼ完全に死滅させることにも成功した。
同時に、全長のmRNAに対しても同様の光切断が可能であることや、腫瘍内で見られる低酸素状態においても、ZnAPCがNRAS RNAを切断できることも示された。このことから、ZnAPCから光照射によってRNA G4のグアニン塩基に直接的にエネルギー移動が起こり、それによってNRAS RNA G4が特異的に切断されることも示唆された。
このような成果と同時に、細胞内のRNAの構造や、それを標的とした分子の合目的的設計指針に関しても多くの情報が得られた。
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