2016 Fiscal Year Research-status Report
筋萎縮性側索硬化症のミトコンドリア病態と治療薬開発
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16K14574
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
福永 浩司 東北大学, 薬学研究科, 教授 (90136721)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Sigma-1R / 筋萎縮側索硬化症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
家族性筋萎縮側索硬化症 (ALS)は SOD1、TDP-43、FUS 等の遺伝子変異を伴い、運動神経が変性脱落する神経変性疾患である。ミトコンドリア障害が神経・筋変性の引き金となるが、家族性ALS の原因遺伝子変異がどのようにしてミトコンドリア障害を引き起こすのか不明である。私達は、家族性ALSの原因遺伝子である Sigma-1R(E102Q)変異体をneuro2A細胞に発現させるとミトコンドリア障害を惹起しATP産生を低下させること、その結果、プロテオソーム活性を低下させることを明らかにした。28年度はSigma-1Rのミトコンドリアにおける役割を解明する目的でSigma-1R欠損マウスを作成した。これまでに、Sigma-1R欠損マウスでは運動機能・精神機能ともに顕著な表現系は現れていない、しかし、 ALSの発症時期を著しく早めるとの報告がある。C9orf72遺伝子のGGGGCCリピートはジペプチドリピートタンパク質を発現し、前頭側頭葉変性症およびALSの原因である。私達はGGGGCCリピート構造に結合ずるプロトポルフィリンIXがGGGGCCリピート構造を安定化して、転写活性を抑制することを発見した。さらに、プロトポルフィリンIXの前駆体であるアミノレブリン酸が同様の効果を有することを確認した。つぎに、マウス脳のプロテアソーム活性測定法を確立した。神経変性疾患を起こす動物モデルではミトコンドリア障害が起こる条件でプロテアソーム活性が低下することを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の目的であったSigma-1R（E102Q）変異体およびTDP-43変異体をneuro2A 細胞に発現し、ミトコンドリア障害に伴う細胞死を予測した、しかし細胞死はおこらない。また、Sigma-1R欠損マウスでは神経変性などの表現系は現れない。従って、ミトコンドリア障害性のストレスが同時に加わることで細胞死が誘発されると仮定し、Sigma-1R欠損マウスを作成した。今年度はSigma-1R欠損マウスを作成に成功して、今後ミトコンドリア機能の解明に繋げることができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで培養細胞を用いて、Sigma-1R（E102Q）変異体ミトコンドリア障害はピルビン酸、アミノレブリン酸、Sigma-1Rアゴニストで修復できることを報告した。本研究ではALSのモデルであるSOD1 変異マウスあるいはC9orf72 マウスとSigma-1R欠損マウスを掛け合わせることにより、若年発症で重篤な ALS モデル動物を作成する。重篤な ALS モデル動物に対して、ミトコンドリア修復治療（ピルビン酸、アミノレブリン酸、Sigma-1Rアゴニスト）の効果を確認する。
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| Causes of Carryover |
Sigma-1R のプライマーを購入予定であったが、設計が遅れ、発注が間に合わなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
Sigma-1R のプライマーを購入する。
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[Journal Article] Trans-fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway.2017
Author(s)
Hirata Y, Takahashi M, Kudoh Y, Kano K, Kawana H, Makide K, Shinoda Y, Yabuki Y, Fukunaga K, Aoki J, Noguchi T, Matsuzawa A.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pharmacological properties of SAK3, a novel T-type voltage-gated Ca2+ channel enhancer.2017
Author(s)
Yabuki Y, Matsuo K, Izumi H, Haga H, Yoshida T, Wakamori M, Kakei A, Sakimura K, Fukuda T, Fukunaga K.
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Journal Title
Neuropharmacology.
Volume: 117
Pages: 1-13
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer's disease therapy.2016
Author(s)
Moriguchi S, Ishizuka T, Yabuki Y, Shioda N, Sasaki Y, Tagashira H, Yawo H, Yeh JZ, Sakagami H, Narahashi T, Fukunaga K.
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Journal Title
Mol Psychiatry.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Endogenous Polysialic Acid Based Micelles for Calmodulin Antagonist Delivery against Vascular Dementia.2016
Author(s)
Wang XJ, Gao YP, Lu NN, Li WS, Xu JF, Ying XY, Wu G, Liao MH, Tan C, Shao LX, Lu YM, Zhang C, Fukunaga K, Han F, Du YZ.
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Journal Title
ACS Appl Mater Interfaces.
Volume: 8
Pages: 35045-35058
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Functional Genomic Analyses Identify Pathways Dysregulated in Animal Model of Autism.2016
Author(s)
Huang JY, Tian Y, Wang HJ, Shen H, Wang H, Long S, Liao MH, Liu ZR, Wang ZM, Li D, Tao RR, Cui TT, Moriguchi S, Fukunaga K, Han F, Lu YM.
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Journal Title
CNS Neurosci Ther.
Volume: 22
Pages: 845-853
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Stress-responsive heme oxygenase-1 isoenzyme participates in Toll-like receptor 4-induced inflammation during brain ischemia.2016
Author(s)
Wang R, Wang ST, Wang YD, Wu G, Du Y, Qian MQ, Liang XG, Elbatreek MH, Yang HY, Liu ZR, Fukunaga K, Liu JX, Lu YM.
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Journal Title
Neuroreport.
Volume: 27
Pages: 445-454
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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