2017 Fiscal Year Research-status Report
リソソームによる中枢ミエリン化制御機構の解明とその疾患治療への応用
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16K14586
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| Research Institution | Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center |
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Principal Investigator |
榎戸 靖 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 病理学部, 室長 (90263326)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸 宗一郎 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 病理学部, リサーチレジデント (60595833) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | オリゴデンドロサイト / コレステロール / Akt / mTOR / リソソーム / スフィンゴリピドーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
髄鞘形成不全を発症するニーマン・ピック病C型（NPC）マウス脳から単離したオリゴデンドロサイト（OL）の初代培養系を用い、リソソームを介する細胞内コレステロール輸送によって制御されるOL分化メカニズムを解析した。前年度の結果を受け、本年度は特に、Aktシグナルを仲介するOL分化制御因子の探索を行った。その結果、Akt/mTOR経路によるOL分化メカニズムと共役する、新たなマイクロRNA（miRNA）を複数同定した。興味深いことに、これらのmiRNAはNPCマウス脳において顕著に発現低下しており、U18666A処理した野性型マウスOLあるいはNPCマウスOLに過剰発現させると、それらの分化異常をレスキューした。また、ラパマイシン等を用いた薬理実験から、miRNAの発現制御にAkt/mTORシグナルが関与することが示された。以上の結果は、細胞内コレステロール輸送が、Akt/mTORシグナルと共役するmiRNAを介して、OL分化調節に働いていることを示唆している。
さらに上記の実験と並行して、脱髄を主徴とするライソゾーム病であるクラッベ病（KD）マウス脳から単離したOLで同様の解析を行い、得られた結果をNPCのそれと比較した。その結果、KDマウスOLでみられる発達異常にもAkt/mTOR経路の異常が関与する可能性が示唆された。これまでのところ、KDマウスOLにおけるAkt/mTORシグナル低下と細胞内サイコシンの蓄積との関係は不明である。
以上の結果から、ライソゾーム病でみられる髄鞘形成不全ならびに脱髄の共通分子病態として、Akt/mTORシグナルの異常が候補としてあげられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究分担者の急逝により、実験系の再構築ならびに研究データの検証を行いながら実験を進める必要が生じているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
リソソームによる細胞内コレステロール輸送が、Akt/mTORシグナルを介するオリゴデンドロサイトの分化・ミエリン化の正の制御機構として働いているか否かを、分子レベルから個体レベルでさらに検証を進める。さらに、今回同定されたマイクロRNAが、ライソゾーム病でみられる白質障害への治療に応用可能か解析を進める。
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| Causes of Carryover |
（理由）
本年度購入したルミノメーターの購入額を予定の金額より低く抑えることができたため（デモ使用機を購入）。また、研究代表者が並行して進める別の研究プロジェクトの研究分担金が得られたため、一部の実験動物や試薬を共有し、予算の節約を図ったため。
（使用計画）
申請額に比べ交付決定額が大きく減額されたため、その不足分に充てる。さらに、研究の進捗状況や拡がり具合に応じて、論文校正費や論文掲載量、追加実験費用に使用する。
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[Journal Article] The effect of rapamycin, NVP-BEZ235, aspirin, and metformin on PI3K/AKT/mTOR signaling pathway of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS).2017
Author(s)
Suzuki Y, Enokido Y, Yamada K, Inaba M, Kuwata K, Hanada N, Morishita T, Mizuno S, Wakamatsu N.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8
Pages: 45470-45483
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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