2018 Fiscal Year Research-status Report
リソソームによる中枢ミエリン化制御機構の解明とその疾患治療への応用
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16K14586
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| Research Institution | Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center |
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Principal Investigator |
榎戸 靖 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 病理学部, 室長 (90263326)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸 宗一郎 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 病理学部, リサーチレジデント (60595833) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | オリゴデンドロサイト / コレステロール / Akt / mTOR / マイクロRNA / スフィンゴリピドーシス / 糖脂質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分化成熟過程のオリゴデンドロサイト（OL）において、細胞内コレステロール輸送と共役して発現上昇するOL分化関連マイクロRNA（miR）が、Akt/mTORシグナルによって制御されていることを明らかにした。すなわち、分化誘導したOLを、それぞれErk1/2、Akt、mTORに対する特異的阻害剤（U0126、MK2206、ラパマイシン）で処理したところ、後者二つによって、OLの分化成熟ならびにmiRの発現が顕著に阻害された。また、レンチウイルス ベクターを用いて恒常活性化型Akt（N末端にミリストイル化配列を付加したAkt1）を過剰発現させたOLに同様の実験を行なったところ、キナーゼ阻害剤による阻害効果がレスキューされた。さらに、U18666A処理した野生型マウスOLやNPC1欠損マウスOLの分化成熟異常も恒常活性化型Aktでレスキューされた。細胞内コレステロール輸送阻害やキナーゼ阻害剤処理したOLに対する同様のレスキュー効果は、miRを過剰発現した場合も観察された。以上の結果から、（１）細胞内コレステロール輸送、（２）Akt／mTORシグナル、（３）miR、の順で制御される細胞内カスケードが、OLの分化・ミエリン化に重要な役割を演じていることが明らかとなった。また、これらはライソゾーム病をはじめとする発達期の脳白質障害に対する新たな治療標的となることが期待される。
上記に加え、本年度は、昨年度報告したNPC1欠損マウスOLと類似の細胞病態を示すクラッベ病モデルマウスのOLの病態生理に関する英文原著論文を発表した。本論文は掲載誌の表紙写真と帯タイトルに選ばれ、国内新聞で報道された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
所属機関の改築により、実験設備やマウス飼育施設の使用が停止したため、実施可能な実験が制限された。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究期間の延長を行なった。現在、設備・備品の使用が可能となったため、当初予定した研究計画を引き続き推進する。
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| Causes of Carryover |
所属機関の施設改築に伴う実験中断のため、研究期間の延長を行なったため。
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