2017 Fiscal Year Annual Research Report
Understanding mechanism of acidic pH induced tumor progression
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16K14605
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大澤 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (50567592)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | がん微小環境 / 低pH / がん代謝 / 転写・代謝制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌の悪性化には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。申請者は、低酸素・低栄養という腫瘍微小環境が癌の悪性化を促進することを報告してきた。また、低酸素の結果として腫瘍内はpH6.8まで低下することが知られているが、低pH環境における細胞応答メカニズムは未だ不明である。その理由として、細胞培養でpHを長時間安定的に保つことが難しいことがあげられる。そこで本研究は、新たに（１）低pH細胞培養法を樹立し、（２）低pH誘導転写因子や（３）低pH依存性の代謝経路の同定、さらに、（４）低pHによる癌の悪性化機構の解明を目的とし研究を行った。
本研究成果として、（１）腫瘍内ではpH6.8まで低下するという報告をもとに、低pH培養としてpH6.8, 通常培養条件としてpH7.4を設定し、ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式及び実測値を用いて、CO2 5%下、37度で低pHを維持できる培地を調整した。低pH培養培地作成に用いる緩衝剤として、通常培養培地に様々な緩衝剤NaHCO3、HCl、乳酸の添加量を調節する事で培養培地のpHを6.8に調整し、CO2インキュベーター内で長期間安定的に低pHを持続することのできる培養系を樹立した。また、（２）樹立した低pH培養系を用いて、RNA-Seqを用いた遺伝子発現解析、および、FAIRE-Seqを用いた転写モチーフ解析から低pHにおける転写制御因子としてSREBP2を同定し研究成果を学会報告および論文報告(Kondo et al. Cell Reports, 2017)した。さらに研究を発展させ、（３）低pH依存的な代謝機構の解明を行い、低pHを基軸とした癌悪性化機構が明らかとなりつつある。本研究の成果は、AMED次世代がん（代表：大澤毅）、AMED革新がん（代表：大澤毅）の研究のシーズとなり今後新たな癌治療標的候補の同定と治療法の開発につながる研究が期待できる。
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[Journal Article] Overexpression of p54nrb/NONO induces differential EPHA6 splicing and contributes to castration-resistant prostate cancer growth2018
Author(s)
Yamamoto R, Osawa T, Sasaki Y, Yamamoto S, Anai M, Izumi K, Matsumura Y, Sakai J, Aburatani H, Mizokami A, Kodama T, Tanaka T
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 9
Pages: 10510-10524
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A subset of cerebrovascular pericytes originates from mature macrophages in the very early phase of vascular development in CNS2017
Author(s)
Yamamoto S, Muramatsu M, Azuma E, Ikutani M, Nagai Y, Sagara H, Koo BN, Kita S, O'Donnell E, Osawa T, Takahashi H, Takano K, Dohmoto M, Sugimori M, Usui I, Watanabe Y, Hatakeyama N, Iwamoto T, Komuro I, Takatsu K, Tobe K, Niida S, Matsuda N, Shibuya M, Sasahara M
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 7
Pages: 3855
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription factor expression is indispensable for endothelial cell differentiation2017
Author(s)
Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro J, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita J and Minami T
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Journal Title
Nucleic Acids Research
Volume: 45
Pages: 4344-4358
DOI
Peer Reviewed
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