2017 Fiscal Year Annual Research Report
Functional analysis of (pro)renin receptor in the genesis of pancreatic cancer
| Project/Area Number |
16K14610
|
|---|
| Research Institution | Kagawa University |
|---|
Principal Investigator |
柴山 弓季 香川大学, 医学部, 博士研究員 (90401190)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | (プロ)レニン受容体 / 膵臓がん / ゲノム不安定性 / 発がん / クロマチンリモデリング |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本課題は、(プロ)レニン受容体【(P)RR】が膵臓癌形成に関与するかどうかを明らかにすることである。平成28年度では、（P)RRを過剰発現させたヒト膵管上皮細胞を用いてヒト全ゲノム解析を実施したところ、全ゲノムレベルにおける体細胞突然変異数の増大および大規模な染色体再編成をもたらすことが判明した。つまり、(P)RR発現の亢進はゲノム不安定性を生じることが明らかになった。平成29年度では、（P)RR過剰発現細胞集団のin vivoレベルにおける表現型の評価に注力した。(P)RRトランスジェニックマウスでは、癌の自然発症が認められなかったため、（P）RR過剰発現ヒト膵管上皮細胞集団を免疫不全マウスの腎被膜に移植し、癌組織の形成の有無を検討した。結果は、次のとおりである。１．（P)RR過剰発現細胞集団は、腎被膜下で組織を形成した一方、コントロール細胞集団では組織の形成が認められなかった。２．（P)RR過剰発現細胞集団で構成された組織は、悪性腫瘍の生物学的特性である異型細胞の集積および核の異型性、テロメアの機能不全によって生じるBFB(切断・融合・架橋）が認められた。このことから、（P）RR過剰発現は、膵臓癌形成に必須の分子メカニズムであることが判明した。さらに、(P)RR過剰発現によって生じるゲノム不安定性の分子メカニズムを明らかにするために、（P)RRの細胞質ドメインが局在する核ラミナやクロマチン結合タンパクから構成される難溶性核分画を用いてLC-MS/MS解析を実施した。(P)RR過剰発現は、DNA複製、DNA修復およびテロメア維持に関わる分子パスウェイの機能不全をもたらした。（P)RRは、クロマチンリモデラーの1種であるSMARCA5との分子間相互作用を介してSMARCA5の発現を亢進し、ゲノム安定性に関わる複数の分子パスウェイの破綻を導くことが判明した。
|
Research Products
(9 results)
-
-
-
-
[Presentation] Aberration of (pro)renin receptor induces genomic instability in human pancreatic ductal epithelial cells2017
Author(s)
Shibayama, Y., Yasuda, J., Yamazaki, D., Rahman, A., Yachida, S., Nishiyama, A.
Organizer
AACR Annual Meeting 2017
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
