2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analyses and application of molecular mechanisms of "countenances of cancer"
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16K14614
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
谷 時雄 熊本大学, 大学院先端科学研究部(理), 教授 (80197516)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 核分葉化 / ケミカルバイオロジー / YB1 / チューブリン / リン酸化 / 化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「がんの顔つき」は、乳がんなどの病理検査による悪性度評価を表す言葉である。「がんの顔つき」による悪性度評価は、核異型化の度合いを基に評価されるが、その核異型化の分子機構については未だに未解明な部分が多い。本研究では、「がんの顔つき」の指標となる核異型化の分子機構を解明するため、2057核分葉化（核異型化）化合物の作用機構を解析した。29年度では、2057による核分葉化誘導においてYB-1が必要不可欠な役割を担っている「PYTモデル」を、HeLa細胞において野生型YB-1の過剰発現実験及びノックダウン実験によって証明した。また、28年度に分離したTeleocidin A1によるHeLa細胞核の分葉化を阻害し通常の核形態に戻す抑制化合物26種類について、「PYTモデル」の主要因子であるYB-1のリン酸化状態やチューブリンの分布変化への影響を詳細に調べ、分葉化抑制化合物の作用点について解析した。その結果、多くはYB-1のリン酸化を阻害するキナーゼ阻害化合物であったが、化合物＃85はYB-1のリン酸化以降の過程を阻害して分葉化を止めていることが判明した。また、核分葉化を促進する化合物#43、#250、#299を新たに同定し、これらがYB-1のリン酸化を活性化し細胞質に顆粒状に集積させることが明らかとなった。更に、Teleocisin A1によるHeLa細胞核の分葉化を抑制する化合物9種類を用いて、典型的な分葉核を持つヒト成人T細胞白血病(ATL)細胞ED株を処理し、核の分葉化が抑制されるか検証した。その結果、解析した9種類のうち2種類の化合物#217及び#258は、ヒトATL細胞の分葉核を正常細胞の核に近い楕円状の細胞核に戻す活性があることが示された。今後、これら二種類の化合物が成人T細胞白血病に対する新規治療薬のシーズになり得るか検証していく。
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