2016 Fiscal Year Annual Research Report
Active glucose metabolism and tumor promotion mediated by Pkm1
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16K14621
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| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
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Principal Investigator |
田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | がん細胞の特性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Pkm1による好気代謝の亢進が、がんを促進する分子機構の解明にとりくんだ。
安定同位体グルコーストレーサーを用いた解析から、Pkm1が、ミトコンドリアにおけるグルコース好気代謝を促進することが明白になった。のみならず、Pkm1によって、グルコース->乳酸のフラックスも上昇することが分かった。すなわち、Pkm1は、グルコース代謝全般を活性化することが判明した。このとき、重要なことに、グルコースからペントースリン酸経路へのフラックスは減弱していなかった。その他メタボローム解析などから、Pkm1によるグルコース代謝活性化は、細胞内ATPレベルの上昇、さらに、グルタチオン合成やNADサルベージ経路の亢進につながることが示唆された。安定同位体ニコチンアミドトレーサーを用いた解析系を開発し、この方法を用いて、Pkm1が、実際にNADサルベージのフラックスを上昇させることを実証できた。試験管内での酵素学的な解析から、ATPレベルとNADサルベージ経路の活性相関を得た。
上記の代謝形質に加え、形質転換肺上皮細胞やマウス胎児繊維芽細胞の解析から、Pkm1発現細胞では、ミトコンドリアの品質が高く保たれており、活性酸素の産生が抑制されていることが分かった。さらに、Pkm1発現細胞では、必須アミノ酸を中心に、細胞内の遊離アミノ酸レベルが高く保たれている傾向がみとめらた。これらの結果からPkm1によってオートファジーが促進されていると予測されたため、ゲノム編集によってATG7をノックアウトし、検証をすすめた。ノックアウト細胞の移植実験で、Pkm1発現細胞の腫瘍促進に、ATG7が非常に重要であることを示唆する結果が得られた。
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