2017 Fiscal Year Annual Research Report
Genetic variations of proteasome and immune-related diseases
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16K14648
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
新田 剛 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (30373343)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 遺伝子多様性 / 免疫学 / ゲノム / プロテアソーム / T細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、プロテアソーム遺伝子の多様性がCD8 T細胞の抗原認識レパトアや免疫応答、および免疫関連疾患の感受性に影響を及ぼす可能性を検証する。
PSMB11遺伝子の３種類のdamaging variation（G49S, S80fs, A208T）を導入したマウスを作製し、表現型を解析した。これらのマウスでは、胸腺上皮細胞におけるMHCクラスI結合ペプチドが変化し、胸腺でのCD8 T細胞の正の選択が阻害されていた。さらに、日本人に多くみられるG49S（rs34457782）に注目し、次世代シークエンシングによるTCRレパトア解析を行った。G49Sマウスでは、TCRレパトアの一部が失われ、個体間のTCRの差異が増加していることがわかった。代表的なTCRをクローニングしてレトロジェニックマウスを作製し、G49S変異による影響が再現されることを確認した。また、ヒト検体を用いたゲノム関連解析より、G49Sのホモ接合とシェーグレン症候群の発症との間に有意な関連が認められた。以上より、プロテアソーム遺伝子の多様性がCD8 T細胞のレパトア選択と自己免疫疾患の感受性を変化させることを明らかにし、成果を論文として発表した。
また、PSMB8、PSMB9、PSMB10についても、それぞれを欠損するマウスを作製した。これらのマウスの胸腺と末梢リンパ組織を解析した結果、胸腺プロテアソームにはPSMB9→PSMB10→PSMB11、免疫プロテアソームにはPSMB8→PSMB9→PSMB10というサブユニット会合のヒエラルキーが存在することがわかった。PSMB9欠損マウスおよびPSMB10欠損マウスでは、胸腺上皮細胞における胸腺プロテアソームの量が減少し、PSMB11欠損マウスと同様のCD8 T細胞の分化の低下がみられることが明らかとなった。
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[Journal Article] Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell selection.2017
Author(s)
Nitta T, Kochi Y, Muro R, Tomofuji, Y, Okamura T, Murata S, Suzuki H, Sumida T, Yamamoto K, Takayanagi H.
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Journal Title
Science Immunology
Volume: 2
Pages: eaan5165
DOI
Peer Reviewed
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