2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification and functional analyses of lysine long chain fatty acylated proteins
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16K14674
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
伊藤 昭博 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40391859)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 脂質修飾 / アシル化 / TEAD / Hippo経路 / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、がん抑制シグナル経路の一つであるHippo経路により制御されている転写因子TEADのリジン残基がミリストイル化、パルミトイル化などの長鎖脂質修飾されていることを発見した。脂質修飾を受けるリジン残基は、転写共役因子YAP/TAZの結合ドメイン中に存在し、種を超えて保存されていることから、リジン脂質修飾はYAP/TAZとの相互作用に影響することにより、TEADの転写活性を調節している可能性がある。平成29年度は、リジン脂質修飾によるTEADの機能変換について検討した。
長鎖脂質修飾されるリジン残基をアルギニンに置換した変異体（KR変異体）を作成し、YAPとの結合活性を免疫沈降法により解析した。その結果、還元剤存在下において、KR変異体とYAPの結合は顕著に低下した。この条件下で、TEAD野生型のリジン残基はアシル化されていたことから、リジン残基の脂質修飾はYAPとの結合に重要であることが示唆された。一方、還元剤非存在下では、KR変異はYAPとの結合活性に顕著な影響を与えなかった。最近、TEADのシステイン残基がパルミトイル化され、パルミトイル化はYAPとの結合に重要であることが報告された。一方、前年度の解析から、リジン残基の脂質修飾はシステイン残基から分子内転移によって引き起こされていることを示唆する結果を得ている。以上の知見から、TEADのシステインの脂質修飾はYAPとの結合に十分である一方、還元条件下ではリジンの脂質修飾がYAPとの結合に重要な役割を果たすことが示唆された。
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