Quality control system for the newly synthesized tail-anchored proteins.

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K14699
• Research Institution: Tokyo Metropolitan University
• Principal Investigator: 川原 裕之 首都大学東京, 理工学研究科, 教授 (70291151)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: テイルアンカータンパク質 / シグナル配列 / ユビキチン / プロテアソーム / タンパク質分解 / BAG6複合体 / UBQLN4 / BUILDドメイン

Outline of Annual Research Achievements

テイルアンカータンパク質は、シグナル配列を持たない一群の１回膜貫通型タンパク質である。テイルアンカータンパク質ファミリーの機能は多岐にわたるが、中でも小胞輸送、小胞体関連タンパク質分解(ERAD)など生命機能に必須な役割の多くを担っていることが明らかにされてきた。我々のこれまでの研究から、テイルアンカータンパク質の生合成プロセスが破綻すると、BAG6複合体がこれを細胞質で捕獲し、ユビキチン依存的タンパク質分解系に輸送することを見出した。我々は本研究で、BAG6複合体を構成するサブユニット群の解析を進め、UBQLN4やUBXN1などの新規因子をBAG6複合体に見出し、その役割を解明した（Suzuki and Kawahara, EMBO Rep., 2016）。さらに、本研究でBAG6複合体の標的となる新しい膜タンパク質を同定し、細胞内膜タンパク質生合成の恒常性を維持する新システムの提案を行うことが出来た（Yamamoto et al., Sci. Rep., 2017）。一方、BAG6が基質を識別する分子機構についても解析を進め、我々がBUILDドメインと初めて定義した領域が、基質の疎水性領域を認識することを見出した。我々は、BUILDドメインが基質を認識する分子機構をアミノ酸レベルで解明することにも成功した(Tanaka et al., FEBS J., 2016)。最新の解析から、BAG6複合体を形成するサビユニット群が動的平衡の中にあること、種々のストレス存在下でこの平衡が変化し、BAG6複合体自体が極めてダイナミックな状態で機能しうることも明らかになりつつある。このように、我々の本研究により、テイルアンカータンパク質を中心とする膜タンパク質の恒常性維持にBAG6複合体が必須の機能を有すること、さらにBAG6複合体の制御に、これまで想定していたよりも遥かに精巧なシステムが存在することを解明出来た。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California, San Francisco(U.S.A.)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California, San Francisco
• [Int'l Joint Research] University of Mancester(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: University of Mancester
• [Journal Article] ZFP36L2 is a cell cycle-regulated CCCH-protein necessary for DNA lesion-induced S-phase arrest. (2018)
  • Author(s): Noguchi, A., Adachi, S., Yokota, N., Hatta, T., Natsume, T., and Kawahara, H.
  • Journal Title: Biol. Open Volume: 7 Pages: OA
  • DOI: doi: 10.1242/bio.031575
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deubiquitinases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules by deubiquitinating activities. (2018)
  • Author(s): Xuan, X., Matsumoto, S., Endo, S., Fukushima, A., Kawahara, H., Saeki, Y., and Komada, M.
  • Journal Title: J. Cell Sci. Volume: 131 Pages: in press
  • DOI: doi: 10.1242/jcs.210856
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel phosphorelay-dependent control of ZFP36L1 protein during the cell cycle. (2018)
  • Author(s): Kondo, M., Noguchi, A., Matsuura, Y., Shimada, M., Yokota, N., Kawahara, H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Comm. Volume: in press Pages: in press
  • DOI: doi. 10.1016/j.bbrc.2018.04.212
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elimination of a signal-sequence uncleaved form of defective HLA protein through BAG6. (2017)
  • Author(s): Yamamoto, K., Hayashishita, M., Minami, S., Suzuki, K., Hagiwara, T., Noguchi, A., and Kawahara, H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Pages: OA
  • DOI: DOI:10.1038/s41598-017-14975-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 酸化ストレス存在下のBAG6複合体の役割 (2017)
  • Author(s): 横田直人、川原裕之
  • Organizer: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [Presentation] ミスローカライズしたGPIアンカー型タンパク質の代謝におけるBAG6の機能解析 (2017)
  • Author(s): 大野靖枝、横田直人、川原 裕之
  • Organizer: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [Presentation] BAG6依存的なRab-GTPase分解機構の解明 (2017)
  • Author(s): 高橋俊樹、川原 裕之
  • Organizer: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [Presentation] ミトコンドリアタンパク質を標的とするBAG6新規機能の探索 (2017)
  • Author(s): 林下瑞希、川原 裕之
  • Organizer: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [Presentation] UBQLN4の基質認識機構の解明 (2017)
  • Author(s): 鈴木勘司、鈴木理滋、川原裕之
  • Organizer: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [Remarks] 首都大学東京 細胞生化学研究室ホームページ
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche