2018 Fiscal Year Annual Research Report
Enhanced structural sampling for allosteric drug design
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16K14714
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
木寺 詔紀 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (00186280)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | タンパク質リン酸化酵素 / 分子シミュレーション / アロステリック創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質リン酸化酵素の酵素活性部位の外に非競合的に結合するアロステリック薬のデザインを目的として、タンパク質リン酸化酵素の大規模な構造サンプリングを行った。29年度から開始したEGFR kinaseのデータベース、シミュレーションの両者を用いた研究をほぼ完成させた。Protein Data Bankにある146 entryについて、昨年度の成果として得られた最大の構造多様性をもたらす二つのlobe（N-lobeとC-lobe）間の運動の観点から分類した。まず、活性型といわれているasymmetric dimerとそれ以外に分類した。asymmetric dimerはhead-to-tail型の会合をしているが、それが結晶中で1次元の紐となっているために、結晶形に依存してそのねじれのピッチが変わり、そのピッチを実現するために分子間界面はほぼそのままに、lobe間の配置が変更されることでkinase単体に結晶場に起因する大きな多様性を生んでいることがわかった。さらに、asymmetric dimerのシミュレーションからは、N-lobeで相互作用しているreceiverはlobe間の運動が活性型に、back loopの制約によって固定されること、C-lobeで相互作用しているactivatorは不活性型に転移することが示され、EGFR全長での活性型はreceiverのみが活性を持つことが示された。asymmetric dimer以外では、apo構造の網羅的サンプリングによって単体ではcrystal form Bと呼ばれる構造が、activation loopにおけるhelix形成のために最も安定であり、単体での自己抑制が実現していることが示された。また、lobeが閉じる（不活性化）運動に伴って、薬剤結合部位が変形し、薬剤の結合に影響を与えることがわかった。
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