2017 Fiscal Year Research-status Report
がん細胞のミトコンドリアを特異的な標的とする新規ラメラリン誘導体の創製
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16K14986
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
石橋 郁人 長崎大学, 水産・環境科学総合研究科(水産), 教授 (10192486)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平坂 勝也 長崎大学, 海洋未来イノベーション機構, 准教授 (70432747)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | トポイソメラーゼ阻害 / ミトコンドリア / 海洋天然物 / ピロールアルカロイド / 脂溶性TPPカチオン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高いトポイソメラーゼ(Top1)阻害活性を持つ海洋天然物ラメラリンに，がん細胞のミトコンドリアに集積する特性を持つトリフェニルホスホニウム（TPP）カチオンを有機合成化学的手法により結合させることにより，がん細胞のミトコンドリアトポイソメラーゼ（Top1mt）を特異的なターゲットとする新規な高選択的抗がん活性化合物の創製を目指した研究を行っている。TPPカチオン部分は，難分解性のエーテル結合型あるいは生体内で加水分解が可能なエステル結合型のリンカーを介してラメラリン部位に結合させる予定を立てた。
昨年度までに，Paal-Knorr反応を鍵反応とするラメラリン骨格化合物の合成法を検討し，鍵中間体である3環系化合物の合成まで完結した。本年度は，本化合物からのTPPラメラリン類への変換を検討した。まず，上記鍵中間体のラクトン化によりラメラリン骨格を構築した。このものの１位をVilsmeier反応によりフォルミル化した後，水素化ホウ素ナトリウム還元により1-ヒドロキシメチルラメラリンを合成した。次いで，1-choloro-3-iodopropaneとのエーテル化により，リンカー部位として3-クロロプロピル基を導入し，トリフェニルホスフィンとのホスホニウム塩化反応を試みたが，反応は進行しなかった。そこで，予めTPP部位を導入した，5-(triphenylphosphonium)valeric acidとの直接的エステル化反応によるエステル型TPPラメラリンの合成を検討した。1-ヒドロキシメチル体とのエステル化反応には成功していないが，1-フォルミルラメラリンとの反応による8/20位結合エステル型TPPラメラリンの合成に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定である1位結合型のTPPラメラリンとは異なるが，ラメラリン骨格の構築に成功し，また8/20位結合エステル型TPPラメラリンの合成も行えたことにより，おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究で確立した合成法により，重要中間体である1-ヒドロキシメチルラメラリンをグラムスケールで合成する。このもののと5-(triphenylphosphonium)valeric acidとのエステル化により，1位エステル結合型TPPラメラリンを合成する。また，2017年度にBarton-Zardピロール合成法を鍵反応として用いることにより合成した1-シアノラメラリンより，1位アミド結合型TPPラメラリンを合成する。合成した化合物は，各種がん細胞株および正常細胞株を用いたアポトーシスアッセイにより細胞種間の選択性を評価する。さらに，蛍光顕微鏡観察や細胞分画／TOF-MS分析によりTPP結合ラメラリン類の細胞質からミトコンドリア内への移行度の確認と局在部位の特定を行う。
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| Causes of Carryover |
中間体を含めた主要な合成化合物は，定期的に抗がん活性などの生理活性を調べる予定であったが，複数のサンプルを並列してバイオアッセイしたほうがデータのばらつきが少なく，生理活性の比較を行う上で信頼性が高いと考えられたので，最終年度に纏めて生理活性試験を行うこととした。細胞の維持に必要なもの以外の生理活性試験用の物品の購入は最終年度に行うことに変更した。
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Design, synthesis, and evaluation of A-ring-modified lamellarin N analogues as noncovalent inhibitors of the EGFR T790M/L858R mutant2017
Author(s)
Tsutomu Fukuda, Teppei Umeki, Keiji Tokushima, Gao Xiang, Yuki Yoshida, Fumito Ishibashi, Yusuke Oku, Naoyuki Nishiya, Yoshimasa Uehara, Masatomo Iwao
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Journal Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry
Volume: 25
Pages: 6563-6580
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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