Analyses of the oligomers of amyloid beta by NMR/MRI and protein science

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K15110
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 寺沢 宏明 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (10300956)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 認知症 / 神経毒性オリゴマー / アミロイドβ / 構造生物学

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳内には、アミロイドβ（Ａβ）の線維を主成分とする老人斑が見つかる。現在、ＡＤの発症は、Ａβが線維に変化する前段階の可溶性オリゴマーが、強い神経毒性をもつために生じると考えられている。しかし、Ａβオリゴマーは、結合・解離平衡にあり存在寿命が短いため、直接構造を解析するのは難しい。我々は、Ａβオリゴマーの実像を明らかにするため、ＮＭＲ、光架橋法、質量分析などのタンパク質化学・構造生物学的手法に基づいたAβ研究を行ってきた。本研究は、Ａβダイマーの構造を明らかにするとともに、ＭＲＩを用いて動物の脳内で安定同位体標識Aβを観測し、生体内でのオリゴマー化、線維化、分解、脳内ターゲティングなどの挙動を捉えることを目指している
Ａβダイマーの解析のため、Ａβの調製および光架橋反応による解析を行ってきた。その結果、Ａβダイマーは、２つのモノマーが、２：１の割合で平行型と逆平行型の２つの相対配向をとると明らかにした。また、濃度を変化させてＡβモノマーのＮＭＲ緩和解析を行うことで、Ａβダイマー形成に関与する残基を同定した。本解析により得られるＡβオリゴマーの構造情報は、Ａβオリゴマーの実像解明に貢献するとともに、Aβオリゴマーを標的とした創薬基盤技術の開発にも利用できると考えられる。

Research Products

• [Presentation] Photo cross-linking and MS analyses of the amyloid β-peptide oligomers (2017)
  • Author(s): Mai Kawashita, Shintaro Yoshida, Sosuke Yoshinaga, Mitsuhiro Takeda, Ayumi Tanaka, Takashi Hamaguchi, Hitomi Yamaguchi1, Shigeto Iwamoto, Takashi Saito, Yoshihiko Takinami, Toshiyuki Kohno, Takaomi C. Saido, Hiroaki Terasawa
  • Organizer: 第５５回生物物理学会
• [Presentation] 光架橋法と質量分析法を用いたアミロイドベータペプチド（Aβ）のオリゴマー形成メカニズムの解析 (2017)
  • Author(s): 川下真依, 吉田晋太郎, 吉永壮佐, 武田光広, 田中愛弓, 濱口貴史, 山口瞳, 岩本成人, 斉藤貴志, 瀧浪欣彦, 瀬田丈士, 河野俊之, 西道隆臣, 寺沢宏明
  • Organizer: 第３６回日本認知症学会