2016 Fiscal Year Research-status Report
Non-canonical脂質代謝軸によるマスト細胞の新しい制御機構の解明
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16K15122
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
武富 芳隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主席研究員 (40365804)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 生理活性脂質 / 脂質代謝 / マスト細胞 / 分化成熟 / アレルギー応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、脂質代謝酵素・受容体の欠損マウス群をツールに、既成概念である古典的(canonical)なアラキドン酸代謝とは異なるnon-canonical脂質経路によるマスト細胞の機能制御に関し、下記の研究結果を得た。
1)生理活性脂質代謝の初発酵素である分泌性ホスホリパーゼA2(sPLA2)分子群のうち、PLA2G12Aが抗原依存的なマスト細胞の活性化と即時型アレルギー応答を増強することを見出した。PLA2G12Aはマスト細胞近傍の局所環境細胞に高く発現していた。PLA2G12A欠損マウスの組織マスト細胞は、分化成熟に異常を生じることなく抗原依存的な活性化が選択的に低減した。In vitroにおいて、本酵素はホスファチジルエタノールアミン(PE)を分解して高度不飽和脂肪酸とリゾPE(LPE)を生成した。LPEはIgE依存的な即時型アレルギー応答を増強した。したがって、マスト細胞近傍の局所環境細胞から分泌されるPLA2G12AはLPE経路を動員することで、マスト細胞の抗原依存的な活性化と即時型アレルギー応答を増強するものと考えられた。
2)我々はPLA2G3-酸化脂肪酸(PGD2)経路がマスト細胞成熟を制御することを報告したが、新たにリゾリン脂質受容体のうちLPA1欠損によってPLA2G3欠損と同様のマスト細胞の成熟不全が生じ、即時型アレルギー応答が減弱することを見出した。LPA1受容体はマスト細胞近傍の局所環境細胞に高く発現していた。局所環境依存的なマスト細胞成熟培養において、局所環境細胞に発現しているLPA1を選択的に欠損させるとマスト細胞の成熟は不全を生じた。現在、PLA2G3の下流でLPA-LPA1経路が機能している可能性について検証中であるが、PLA2G3を起点としたリゾリン脂質経路がPGD2経路と協調してマスト細胞成熟と即時型アレルギー応答を制御することが想定された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究提案に沿った解析を着実に進め、(1)機能が不明確なPLA2G12Aを起点とした脂質代謝がマスト細胞の活性化と即時型アレルギー応答を制御すること、(2)マスト細胞の成熟とそれによる即時型アレルギー応答は従来想定されて来なかった生理活性脂質により制御されていたことなどの新知見を見出したことは評価に値する。これに加え、アレルギーにおける役割が未知であったPLA2分子種依存的な脂質代謝、あるいはリゾリン脂質経路によるマスト細胞機能制御に関する研究結果も得ており、今後の展開が期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究代表者の所属研究室は、東京都医学総合研究所から東京大学へとラボ移転し、現在研究体制を万全に整備している状況にある。次年度は新拠点において、初年度に見出した新知見について、特に1)PLA2G12Aが動員する脂質代謝、2)PLA2G3が動員するPGD2経路とLPA経路のクロストーク、を念頭に入れ、マスト細胞の機能制御に関わる生理活性脂質の動員から受容にかけての脂質フローの創成を目指す。これに加え、PNPLA8,PNPLA7などのPLA2分子種を起点とする新しい脂質代謝経路によるマスト細胞機能制御の新機軸に関する研究に取り組む。
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| Causes of Carryover |
上述のように、研究代表者の所属研究室は、東京都医学総合研究所から東京大学へとラボ移転した。当該年度の特に後期においては、研究体制を一時的に縮小せざるを得なかったことから、本年度使用額の一部の資金を次年度使用額として変更計上した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額は、新拠点である東京大学における遺伝子改変マウスの繁殖、動物実験ならびにマウス由来マスト細胞を用いた細胞培養実験に予算を投じる。
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[Journal Article] Leukotriene B4 receptor type 2 protects against pneumolysin-dependent acute lung injury2016
Author(s)
Shigematsu M, Koga T, Ishimori A, Saeki K, Ishii Y, Taketomi Y, Ohba M, Jo-Watanabe A, Okuno T, Harada N, Harayama T, Shindou H, Li JD, Murakami M, Hoka S, Yokomizo T
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 34560-34571
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Upregulation of ANGPTL6 in mouse keratinocytes enhances susceptibility to psoriasis2016
Author(s)
Tanigawa H, Miyata K, Tian Z, Aoi J, Kadomatsu T, Fukushima S, Ogata A, Takeda N, Zhao J, Zhu S, Terada K, Endo M, Morinaga J, Sugizaki T, Sato M, Morioka MS, Manabe I, Mashimo Y, Hata A, Taketomi Y, Yamamoto K, Murakami M, Araki K, Jinnin M, Ihn H, Oike Y
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 34690-34701
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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