2017 Fiscal Year Research-status Report
ケイ素の拡張型バイオアイソスターとしての新たな展開
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16K15137
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ケイ素 / 核内受容体 / プレグナンX受容体 / シラノール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に引き続き、(1)シラノール水酸基のブレンステッド酸性度の高さに着目した生理活性物質創製、ならびに(2)ケイ素の炭素との微妙な幾何学的な構造差に着目した生理活性物質創製を遂行した。これまで標的タンパク質として、エストロゲン受容体（ER）やレチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ROR）、パーオキソゾーム増殖剤活性化受容体(PPAR）、肝臓X受容体（LXR）、ファルネソイドX受容体（FXR）、プレグナンX受容体（PXR）などの各種核内受容体、ステロイドするフォトランスフェラーゼ（STS）やチュブリン、といった酵素や機能分子を設定し、多くの誘導体を評価してきた。その中で、本年度は、ケイ素誘導体を創製することによって、関連誘導体の中で初めて出現する活性としてPXRアンタゴニスト活性を発見した。様々な類縁核内受容体のリガンド結合部位において、リガンドに要求される疏水制度や酸性後が異なることが明確に示され、ケイ素導入がリガンド構造の最適化に有力な手法であることを実証できた。ケイ素の導入によって、これまでにない新たな、かつシンプルな構造のPXRアンタゴニストが得られたことは、本年度の特記すべき成果であると考えている。また、これまでのケイ素誘導体に関する構造活性相関研究を通じて、ケイ素官能基の化学的性質と、幾何学的な構造的性質を分離して整理することがケイ素含有化合物の構造活性相関を理解する上で重要であるとの認識にいたった。これまでに内外で知られているケイ素含有化合物について、上記の視点から構造活性相関を理解することを提案し、総説として発信した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実績の概要に記述したように、ケイ素を導入することで初めてシンプルな構造を有する新規PXRアンタゴニストを得ることに成功した。このことは、偶然ではあるが、大きな成果であると捉えている。一方で、ケイ素についてシラノール以外の官能基を含めて様々な含ケイ素化合物の構造的多様性を拡充しようとしたが、合成の難度に問題で当初期待したほどには化合物多様性を得ることができなかった。そのため、論文発表や学会発表に関しては充分とは言い難い。しかしその中でも、これまでの含ケイ素生理活性物質の構造活性相関がある程度解析できてその理解のための基盤が提案できたことは満足すべき成果であると考え、区分は「(2)大旨順調に進展している。」とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の研究実績の概要、ならびに現在までの進捗状況に記述したように、含ケイ素化合物ケイ素官能基の母格骨格の多様性を拡充することは合成的な難度から難航が予想される。しかし一方でそうした状況の中でも、同じく上述したように、生理活性ケイ素含有化合物の構造活性相関の理解に対してはかなり整理することが出来てきた。そこで、含ケイ素化合物群の多様性拡充の脆弱性を克服すべく、その構造活性相関の整理／理解をより確実なものにするために、これまでの炭素／ケイ素の比較に加えて、硫黄／リン／窒素をも類延滞に取り込むことを計画している。このこと自体は、本研究課題の提案時から念頭にはあったもので、特段の研究計画の変更ではなく、合成化合物の重点バランスの調整である。
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