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2016 Fiscal Year Research-status Report

Development of a novel brain protectant

Research Project

Project/Area Number 16K15143
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

大塚 雅巳  熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40126008)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywords脳保護 / HNE
Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞が起こった虚血脳に血流が再開通すると酸素フリーラジカルが急増し、脂質過酸化が促進される結果、過酸化脂質から細胞毒性アルデヒドHNEが生成する。現用脳保護薬エダラボンは、脳梗塞急性期に脳内に生ずるフリーラジカルを消去する化合物である。本研究ではHNEを不活化することで脳保護作用を示す化合物の設計、合成、機能解析を行うことを目的とした。
HNEはα,β-不飽和アルデヒド構造をもち、蛋白質のアミノ酸残基とMichael付加およびSchiff塩基形成により架橋を形成することによって毒性を示す。本研究でリード化合物として選択したカルノシンはβ-アラニンとヒスチジンからなるジペプチドで、反応性のイミダゾールとアルキルアミノ基を持っており、HNEと付加物を形成する。一方、ヒスチジンヒドラジドが脳虚血に対して神経保護作用をもつとの報告があるが、ヒスチジンヒドラジドのイミダゾール部分とヒドラジド部分がHNEと反応すると推察される。
本研究ではカルノシンとヒスチジンヒドラジドを融合させた構造のカルノシンヒドラジドを設計した。カルノシンヒドラジドはHNEと反応して二環性の付加物を形成すると推察される。
カルノシンヒドラジドを含め4つの誘導体を合成した。これらの化合物のHNE消去活性を調べたところ、カルノシンヒドラジドが最も優れた活性を示した。
PC-12細胞をHNEで処理するとほぼ全ての細胞が死滅したが、L-カルノシンヒドラジドを加えると70%以上の細胞が生存した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

カルノシンヒドラジドの誘導体4種類を合成することができ、そのうちカルノシンが最も良好なHNE消去活性を示した。これは細胞を用いた実験で裏付けることができた。これらの成果は、カルノシンヒドラジドの分子設計が正しかったことを示すものであり、当初の計画以上に進展したということができる。

Strategy for Future Research Activity

今後はスナネズミの一過性脳虚血モデルを用いた実験を行い、in vivoでの効果を確かめる。さらに、カルノシンヒドラジドの改良型化合物の設計と合成を行う。

  • Research Products

    (15 results)

All 2016 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Synthesis of the biotinylated anti-HIV compound BMMP and the target identification study2016

    • Author(s)
      170.Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Mikako Fujita
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      Volume: 26 Pages: 43-45

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.11.036

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Zinc-mediated binding of a low-molecular-weight stabilizer of the host anti-viral factor apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G2016

    • Author(s)
      171.Mohamed O. Radwan, Sachiko Sonoda, Tomohiko Ejima, Ayumi Tanaka, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem.

      Volume: 24 Pages: 4398-4405

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2016.07.030

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 金属キレーターによるHSP70蛋白質の発現上昇2016

    • Author(s)
      平尚未、タハ ファロウク シェハタ アリ、古賀涼子、大塚雅巳、藤田美歌子
    • Organizer
      第33回日本薬学会九州支部大会
    • Place of Presentation
      鹿児島大学郡元キャンパス
    • Year and Date
      2016-12-03 – 2016-12-04
  • [Presentation] DHMEQを基盤とした新しい生物活性物質の設計と合成、および機能解析2016

    • Author(s)
      本邑健太、岡本良成、古賀涼子、馬塲菜々美、藤田美歌子、梅澤一夫、大塚雅巳
    • Organizer
      第33回日本薬学会九州支部大会
    • Place of Presentation
      鹿児島大学郡元キャンパス
    • Year and Date
      2016-12-03 – 2016-12-04
  • [Presentation] 亜鉛結合性低分子化合物によるTRAF6および下流シグナル経路に対する影響2016

    • Author(s)
      古賀涼子、Mohamed O. Radwan、江島智彦、金丸陽亮、柴田佑里、田口祐、井上純一郎、大 塚雅巳、藤田美歌子
    • Organizer
      第39回日本分子生物学年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Presentation] 抗HIV活性を持つヘテロ環化合物BMMPの作用機序解明2016

    • Author(s)
      加茂真宏、立石大、山本充奈美、岡本良成、森川裕子、三隅将吾、大塚雅巳、藤田美歌子
    • Organizer
      第30回日本エイズ学会学術集会
    • Place of Presentation
      かごしま県民交流センター
    • Year and Date
      2016-11-24 – 2016-11-26
  • [Presentation] Lock-in and apoptosis strategy using a PI(4,5)P2 analog aiming at eradication of HIV2016

    • Author(s)
      Hiroshi Tateishi, Kazuaki Monde, Kensaku Anraku, Ryoko Koga, Yuya Hayashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Masami Otsuka, Mikako Fujita
    • Organizer
      2 nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17 th Kumamoto AIDS Seminar
    • Place of Presentation
      熊本県民交流館パレア
    • Year and Date
      2016-10-31 – 2016-11-02
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Role of zinc binding site of HIV-2 Vpx2016

    • Author(s)
      Minami Yamamoto, Ryoko Koga, Haruna Fujino, Kazunori Shimagaki, Halil Ibrahim Ciftci, Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
    • Organizer
      2 nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17 th Kumamoto AIDS Seminar
    • Place of Presentation
      熊本県民交流館パレア
    • Year and Date
      2016-10-31 – 2016-11-02
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Characters of largely overexpressed HIV accessory proteins Vpx and Vif2016

    • Author(s)
      Kazunori Shimagaki, Halil Ibrahim Ciftci, Ryoko Koga, Haruna Fujino, Minami Yamamoto, Yoshihiro Yamaguchi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
    • Organizer
      第64回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター
    • Year and Date
      2016-10-23 – 2016-10-25
  • [Presentation] Elucidation of action mechanism of heterocyclic compound BMMP having anti-HIV activity2016

    • Author(s)
      Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Minami Yamamoto, Yoshinari Okamoto, Yuko Morikawa, Shogo Misumi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
    • Organizer
      第64回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター
    • Year and Date
      2016-10-23 – 2016-10-25
  • [Presentation] Restructuring of the bleomycin Metal Core2016

    • Author(s)
      Taha F. S. Ali, Satomi Ida, Yosuke Kanemaru, Ryoko Koga, Ayumi Tanaka, Akiyuki Hamasaki, Tomohiko Ejima, Mohamed Osman Radwan, Halil Ibrahim Ciftci, Hiromasa Kurosaki, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka
    • Organizer
      Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
    • Place of Presentation
      熊本大学薬学部宮本記念館
    • Year and Date
      2016-10-02 – 2016-10-02
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Design and synthesis of small molecule Hsp70 inducers2016

    • Author(s)
      Taha Ali, Naomi Taira, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Mikako Fujita
    • Organizer
      252nd American Chemical Society Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Pennsylvania Convention Center, Philadelphia
    • Year and Date
      2016-08-24 – 2016-08-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Zinc-mediated binding of a low-molecular-weight stabilizer of the host anti-viral factor APOBEC3G2016

    • Author(s)
      Mohamed Radwan, Sachiko Sonoda, Tomohiko Ejima, Ayumi Tanaka, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka
    • Organizer
      252nd American Chemical Society Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Pennsylvania Convention Center, Philadelphia
    • Year and Date
      2016-08-24 – 2016-08-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A PI(4,5)P2 analog suppresses HIV-1 release and locked-in viralprotein.2016

    • Author(s)
      Hiroshi Tateishi, Kazuaki Monde, Ryoko Koga, Yuya Hayashi, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Kensaku Anraku, Masami Otsuka, Mikako Fujita
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Meeting, Retroviruses, 2016
    • Place of Presentation
      Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
    • Year and Date
      2016-05-24 – 2016-05-24
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 生体機能分子合成学分野

    • URL

      http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/index.html

URL: 

Published: 2018-12-17  

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