2016 Fiscal Year Research-status Report
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16K15154
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
古川 宏 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00372293)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ヒトの薬物動態・代謝予測系 / 皮膚薬剤過敏症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
皮膚薬剤過敏症(Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壊死症)は薬剤有省事象のひとつであり、重筋な場合には生命予後を左右することがあるa ヒト白血球抗原(HLA)と皮脂薬剤過敏症との関連は極めて強く、原因薬剤ごとに異なるアレルとの閲迎が報告されている。一方、これまでの皮膚薬剤過敏症動物モデルは移植片対宿主病を利用したもので、薬剤による誘発を行わないため、ヒトで投薬中に起きる皮膚薬剤過敏症とは病態が大きく異なり、治療モデルとしての評価も非常に悶雛であった。本研究では、カルパマゼピン誘発性皮膚薬剤過敏症感受性遺伝子HLA-A*31:01のトランスジェニックマウスを準備し、次世代シークエンサーを用いてTgマウスの全ゲノムシークエンスを行い、トランスジーンの挿入位置を同定することにより、挿入遺伝子のジェノタイピング法を確立した。このトランスジェニックマウスで薬剤投与による皮膚薬剤過敏症モデル動物を作成する。このモデル動物を用いて、皮膚薬剤過敏症の発症機序を解明し、治療モデルを利用して新規治療法の開発を目指す。
カルバマゼピン誘発性皮膚薬剤過敏症感受性遺伝子A*31:01のトランスジェニックマウスが作成されている。カルバマゼピンを腹腔内投与するか、経口投与することで、皮膚薬剤過敏症モデル動物を作成する。肉眼的な病変の拡がりと、顕微鏡的な組織病変の程度で皮膚薬剤過敏症を評価する。作成された薬剤誘発性皮膚薬剤過敏症モデルを用いて、生理活性物質に対する抗体などの抗体治療やmiRNAを用いた治療の有効性を評価する。有効な治療法については、誘発前からの予防的投与と誘発後の治療的投与の双方について検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
感受性アレルA*31:01のTgマウスを作製し、系統を樹立した。次世代シークエンサーを用いてTgマウスの全ゲノムシークエンスを行い、トランスジーンの挿入位置を同定することにより、挿入遺伝子のジェノタイピング法を確立した。A*31:01Tgマウスへのカルバマゼピン投与方法については、腹腔内投与と経口投与の両方について検討した。しかし、Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壊死症様の皮膚症状を示さなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
カルバマゼピン誘発性皮膚薬剤過敏症疾患モデルの作成方法(投与量・投与方法等)の変更や、β2ミクログロプリン欠損マウス・MHCクラスI欠損マウスとの交配や、免疫賦活剤の同時投与やX線照射を行うことで、感受性が上がる可能性もあるため、これらの実験を行うことを予定している。
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| Causes of Carryover |
感受性アレルA*31:01のTgマウスを作製し、系統を樹立した。次世代シークエンサーを用いてTgマウスの全ゲノムシークエンスを行い、トランスジーンの挿入位置を同定することにより、挿入遺伝子のジェノタイピング法を確立した。A*31:01Tgマウスへのカルバマゼピン投与方法については、腹腔内投与と経口投与の両方について検討した。しかし、Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壊死症様の皮膚症状を示さなかった。このように、現在までの達成度はやや遅れている。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
カルバマゼピン誘発性皮膚薬剤過敏症疾患モデルの作成方法(投与量・投与方法等)の変更や、β2ミクログロプリン欠損マウス・MHCクラスI欠損マウスとの交配や、免疫賦活剤の同時投与やX線照射を行うことで、感受性が上がる可能性もあるため、これらの実験を行うことを予定している。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] The 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial.2017
Author(s)
Izumi Y, Akazawa M, Akeda Y, Tohma S, Hirano F, Ideguchi H, Matsumura R, Miyamura T, Mori S, Fukui T, Iwanaga N, Jiuchi Y, Kozuru H, Tsutani H, Saisyo K, Sugiyama T, Suenaga Y, Okada Y, Katayama M, Ichikawa K, Furukawa H, Kawakami K, Oishi K, Migita K.
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Journal Title
Arthritis Res Ther.
Volume: 19
Pages: 15
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Association of a single nucleotide polymorphism upstream of ICOS with Japanese autoimmune hepatitis type 1.2017
Author(s)
Higuchi T, Oka S, Furukawa H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Shimada M, Nishimura H, Tomizawa M, Kikuchi M, Makita F, Yamashita H, Ario K, Yatsuhashi H, Tohma S, Kawasaki A, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K.
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Journal Title
J Hum Genet.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Independent Association of HLA-G 3’ Untranslated Region 14bp Indel Polymorphism with Systemic Lupus Erythematosus in a Japanese Population: a Case-control Association Study.2016
Author(s)
Hachiya Y, Kawasaki A, Oka S, Kondo Y, Ito S, Matsumoto I, Kusaoi M, Amano H, Suda A, Setoguchi K, Nagai T,Shimada K, Sugii S, Okamoto A, Chiba N, Suematsu E, Ohno S, Katayama M, Kono H, Hirohata S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Nagaoka S, Tohma S, Furukawa H, Tsuchiya N.
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Journal Title
PLoS ONE.
Volume: 11
Pages: e0158065
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Protective role of HLA-DRB1*13:02 against microscopic polyangiitis and MPO-ANCA positive vasculitis in a Japanese population: a case-control study.2016
Author(s)
Kawasaki A, Hasebe N, Hidaka M, Hirano F, Sada K, Kobayashi S, Yamada H, Furukawa H, Yamagata K, Sumida T, Miyasaka N, Tohma S, Ozaki S, Matsuo S, Hashimoto H, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N.
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Journal Title
PLoS ONE.
Volume: 11
Pages: e0154393.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] HLAクラスIIと強皮症2017
Author(s)
古川宏,岡笑美,川崎綾,島田浩太,杉井章二,松下貴史,橋本篤,小宮明子,福井尚志,小林幸司,長田侑,井畑淳,近藤裕也,永井立夫,瀬戸口京吾,岡本明子,岡本享,千葉実行,末松栄一,河野肇,片山雅夫,廣畑俊成,住田孝之,右田清志,長谷川稔,藤本学,佐藤伸一,長岡章平,竹原和彦,當間重人,土屋尚之
Organizer
第20回強皮症研究会議
Place of Presentation
アステラス製薬本社(東京都中央区)
Year and Date
2017-01-14
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[Presentation] 日本人全身性エリテマトーデスとHLA-G多型の関連2016
Author(s)
川崎綾,八谷有紀,古川宏,近藤裕也,伊藤聡,松本功,草生真規雄,天野浩文,須田昭子,長岡章平,瀬戸口京吾,永井立夫,廣畑俊成,島田浩太,杉井章二,岡本享,千葉実行,末松栄一,大野滋,片山雅夫,河野肇,髙崎芳成,橋本博史,住田孝之,當間重人,土屋尚之
Organizer
第60回日本リウマチ学会
Place of Presentation
パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
Year and Date
2016-04-21 – 2016-04-23
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