2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of in silico prediction method for idiosyncratic adverse reactions associated with HLA genotypes
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16K15156
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
本間 雅 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60401072)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 薬剤反応性 / 薬理学 / 免疫学 / トランスレーショナルリサーチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特異体質性薬物副作用は、重篤な症状を呈するケースが多く含まれ、新規上市された医薬品の撤退に繋がる例が多いにも関わらず、患者の副作用発症リスク、および化合物の副作用誘発リスクを予測評価する手法は確立されておらず、重要性が高い未解決課題と言える。近年、特異体質性副作用と患者HLA遺伝子型の相関が数多く報告され、薬物分子が特定遺伝子型のHLAタンパク質に結合し、提示されるペプチドレパートリーに異常が生じることで、免疫応答が刺激されて発症に繋がるメカニズムが提唱されている。そのため本研究では、HLAタンパク質と化合物が直接的に相互作用する可能性をより広く検証し、化合物の分子構造と各遺伝子型のHLAタンパク質立体構造を基に、相互作用を予測する手法を構築することを目標として検討を行った。
前年度の検討により、abacavir-B*57:01およびnevirapine-B*35:05の組み合わせのみで、抗原結合部位のFポケット周辺に化合物の結合が生じることが明らかになった一方で、それ以外の組み合わせに関しては、HLAタンパク質自体と薬物分子の相互作用は認められないことが明らかになった。そのため、平成29年度は、HLAを認識するT細胞受容体側に薬物分子が相互作用する可能性に関しても検証を進めた。HLA-薬物の組み合わせを認識して応答するT細胞受容体のアミノ酸配列が、3種類の薬物-HLAの組み合わせに関して報告されている。しかしながら、これらのT細胞受容体と薬物分子の直接的な相互作用も検出されなかった。一連の結果を踏まえると、特定のアミノ酸配列の抗原ペプチドを提示しているHLA分子のみが、薬物分子と相互作用し、この特定の複合体が特定のT細胞受容体によって認識される、という分子機構を想定する必要があることが明らかとなった。現在、薬物分子の相互作用を決定づける抗原ペプチドの特定作業を進めている。
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