2016 Fiscal Year Research-status Report
長鎖非コードRNAの制御異常は，ABCトランスポーター病の分子病態を反映するか？
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16K15163
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (80333524)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 薬物輸送担体 / ABCトランスポーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
嚢胞性線維症 (CF) は，ABCトランスポーターであるCFTRの遺伝子変異により生じる難治性の肺疾患である．CFは，粘液貯留による気道閉塞と慢性的な細菌感染，及びそれに伴う炎症病態を呈する疾患であり，これらの症状は主にCl- イオンなどの気道上皮内外のイオン輸送の異常に起因すると考えられる．一方，本研究室では，CFTRの機能破綻自体が，気道上皮細胞内のエピジェネティック変化を惹起し，炎症・自然免疫に関連する病態遺伝子TLR2の発現を上昇させ，慢性炎症病態を増悪することを報告してきた．そこで，本研究では，機能破綻したCFTRの下流で発現上昇するTLR2遺伝子の分子基盤を明らかにするために，近年，その存在と機能が徐々に明らかになりつつあるlncRNAに着目し，種々の検討を行った．まず，野生型気道上皮細胞 (16HBE14o-)，CF患者由来気道上皮細胞 (CFBE41o-)，野生型CFTRを導入したCFBE41o- (WT-CFTR/CFBE41o-) を用いて，全転写産物を標的にしたトランスクリプトーム解析 (HTA) および定量的RT-PCR法を行った．その結果，CFTR機能破綻に伴い顕著に発現上昇を認める5種類のlncRNA (A, B, C, D, E) を同定することに成功した．次に，16HBE14o-に各 lncRNA を過剰発現し，発現変動する遺伝子を探索したところ，興味深いことに，lncRNA Eの過剰発現のみが，TLR2遺伝子の発現を特異的に上昇させた．このとき，lncRNA Eを過剰発現した 16HBE14o- では，TLR2リガンドである細菌膜構成成分 (ペプチドグリカン) に対する炎症応答 (IL-8, IL-1の発現誘導) が増強したことから，lncRNA Nは，機能的なTLR2タンパク質の発現をも上昇させることが明らかになった．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CFTR機能破綻に伴い顕著に発現上昇を認める5種類のlncRNA (A, B, C, D, E) に絞り込むことに成功し，おおむね予定通りである．
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| Strategy for Future Research Activity |
CFTR機能破綻に伴い顕著に発現上昇を認めるlncRNA Nは，機能的なTLR2タンパク質の発現をも上昇させることが明らかになった．今後は，lncRNA Nが他のトランスポーター位上昇においても変動するか等の検討を行う予定である．
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Pharmacological and genetic reappraisals of protease and oxidative stress pathways in a mouse model of obstructive lung diseases.2016
Author(s)
Shuto T, Kamei S, Nohara H, Fujikawa H, Tasaki Y, Sugahara T, Ono T, Matsumoto C, Sakaguchi Y, Maruta K, Nakashima R, Kawakami T, Suico MA, Kondo Y, Ishigami A, Takeo T, Tanaka KI, Watanabe H, Nakagata N, Uchimura K, Kitamura K, Li JD, Kai H.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 39305
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] A novel splicing switch of zinc importer ZIP2 in airway epithelial cells that controls the mucus hypersecretory and inflammatory phenotypes of obstructive lung diseases2016
Author(s)
亀井 竣輔, 首藤 恵子, 藤川 春花, 丸田 かすみ, 野原 寛文, 中嶋 竜之介, 松本 千鶴, 坂口 由起, Mary Ann Suico, Dieter C. Gruenert, 甲斐 広文, 首藤 剛
Organizer
第３９回日本分子生物学会年会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川）
Year and Date
2016-11-30 – 2016-12-02
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